參芍膠囊為對照加用活血藥對穩(wěn)定型勞累性心絞痛的證候療效評價(jià)

穆麗婷，趙英強(qiáng)，張 清

(1.天津醫(yī)科大學(xué)，天津 300070；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300250)

穩(wěn)定型勞累性心絞痛的治療以改善癥狀和改善預(yù)后兩類藥物治療為主。近年來，盡管有新的藥物如萬爽力等應(yīng)用，但穩(wěn)定型勞累性心絞痛加重，形成急性冠脈綜合征仍有很高的比例[1]。聯(lián)合中藥治療，可以進(jìn)一步提高療效[2]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，穩(wěn)定型勞累性心絞痛中氣虛血瘀證所占比例最高[3]。在中藥的治療中，治則為益氣活血。但如何應(yīng)用活血藥物以及活血藥物的療效，臨床報(bào)道差異很大。為此，我們以參芍膠囊為基本的益氣活血治療，以人參、赤芍合用丹參、川芎、紅花、三七，配合蘇合香、冰片芳香通竅，使活血作用更充分，并設(shè)計(jì)了臨床研究，以評價(jià)活血藥物在穩(wěn)定型勞累性心絞痛中的作用。

1 材料與方法

1.1 研究設(shè)計(jì)

根據(jù)樣本量計(jì)算法估計(jì)樣本量為100例。采用隨機(jī)平行對照方法，分層因素按中心分層。在天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院等3家醫(yī)院心內(nèi)科進(jìn)行研究，該研究選擇門診患者100例，研究時(shí)間為2012年10月至2013年6月。

1.2 倫理審查

遵照赫爾辛基宣言及“涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法(試行)。[4]”倫理審查批件號為天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)2012YL045。

1.3 隨機(jī)分組

納入病例按試驗(yàn)組與對照組3∶1隨機(jī)分2組。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合冠心病心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，每周發(fā)作2次以上的 I 級、II 級、III 級穩(wěn)定型勞累性心絞痛患者；符合冠心病心絞痛氣虛血瘀證中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：胸痛胸悶，心悸氣短，神倦乏力，面色紫暗，舌淡紫，脈弱而澀，即主癥胸痛、胸悶具備≥1項(xiàng)，兼次癥A：氣短、神疲乏力≥1項(xiàng)且次癥心悸、面色紫暗≥1項(xiàng)，參照舌脈診斷；符合下列4項(xiàng)中任意1項(xiàng)者：(1)既往經(jīng)冠脈造影、CTA、運(yùn)動(dòng)心電圖等檢測手段診斷為冠心病心絞痛的患者；(2)入組前運(yùn)動(dòng)心電圖出現(xiàn)陽性結(jié)果者；(3)既往有心肌梗死病史大于3個(gè)月者；(4)靜息心電圖檢查出現(xiàn)R波占優(yōu)勢的導(dǎo)聯(lián)上有缺血型ST段下降≥0.1mv 或T波倒置且深≥0.2mv；年齡35～70歲；簽署知情同意書。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

其他疾病引起的心絞痛；已接受相關(guān)治療并可能影響效應(yīng)觀測指標(biāo)；嚴(yán)重心、肝、腎損害影響藥物代謝；正在接受其他試驗(yàn)藥物治療的患者。

1.6 退出標(biāo)準(zhǔn)

不符合納入條件，納入錯(cuò)誤或未按規(guī)定實(shí)施干預(yù)措施、無法判定療效；資料不全且無法判定療效和安全性；嚴(yán)重不良反應(yīng)(納入不良反映統(tǒng)計(jì))、并發(fā)癥及特殊生理變化等，難以繼續(xù)治療；使用影響療效藥物。退出/脫落病例按退出/脫落時(shí)療效納入療效判定。

1.7 用藥方法

對照組給予參芍膠囊口服每日1次4粒，每日2次(早、晚服用)；試驗(yàn)組以中藥人參、赤芍、丹參、川芎、紅花、三七配合蘇合香、冰片制成膠囊，每日3次(早、中、晚服用)，給藥周期4周。

1.8 合并用藥規(guī)定

試驗(yàn)期間不得使用其他治療冠心病、心絞痛的中西藥物，不得服用具有益氣活血作用的中藥，必要時(shí)可含服硝酸甘油并記錄用量；原用阿司匹林、他汀類藥物、利尿劑、血管轉(zhuǎn)換酶抑制劑，合并其他疾病所必須繼續(xù)服用的藥物可維持不變。觀察期間禁用β阻滯劑、鈣離子拮抗劑、硝酸酯類(硝酸甘油除外)；合并疾病所必須繼續(xù)服用的藥物，或其他治療必須在病例報(bào)告表中記錄藥名(或其他療法名)、用量、使用次數(shù)和時(shí)間等，以便總結(jié)時(shí)加以分析和報(bào)告；在試驗(yàn)過程中發(fā)生的不良事件、不良反應(yīng)要仔細(xì)記錄于不良事件表中。

1.9 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

1.9.1 心絞痛癥狀療效評價(jià) 通過用藥前后心絞痛癥狀積分及差值進(jìn)行評價(jià)。心絞痛癥狀積分按心絞痛疼痛程度、發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間、硝酸甘油用量的輕重程度依次記分為0、2、4、6分。

1.9.2 硝酸甘油用量評價(jià) 通過用藥前后硝酸甘油用量及差值進(jìn)行。

1.9.3 中醫(yī)單項(xiàng)癥狀療效評價(jià) 通過用藥前后中醫(yī)證候主癥和次癥積分及差值進(jìn)行評價(jià)。中醫(yī)證候分級計(jì)分方法參考2002版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》及2011年SFDA《中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》制定。將主癥胸痛、胸悶分為輕、中、重三級分別記2、4、6分，無癥狀記0分；將次癥氣短、神疲乏力、心悸分為輕、中、重三級分別記1、2、3分，無癥狀記0分；將次癥面色紫暗分為有和無，有記1分，無記0分。

1.10 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0、SAS 9.4統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

表1～3顯示，本研究入組病例100例，試驗(yàn)組75例，對照組25例，無脫落病例。人口學(xué)資料顯示，經(jīng)統(tǒng)計(jì)2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。實(shí)驗(yàn)組和對照組服藥種類及合并疾病種類情況顯示，經(jīng)統(tǒng)計(jì)2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 試驗(yàn)組和對照組人口學(xué)資料基線比較

表2 試驗(yàn)組和對照組合并疾病情況基線比較

注：*合并疾病為研究過程中研究對象所并發(fā)的冠心病心絞痛之外的且進(jìn)行治療的疾病

表3 試驗(yàn)組和對照組合并用藥情況基線比較

注：*研究對象合并用藥均符合合并用藥規(guī)定

2.2 心絞痛癥狀積分評價(jià)

表4顯示，試驗(yàn)組治療前積分均值為(14.13±4.21)，治療后均值為(6.21±3.67)；對照組治療前積分(14.56±4.06)，治療后均值(7.04±4.09)，2組治療后較治療前積分均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組間比較，試驗(yàn)組和對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。表2顯示，試驗(yàn)組積分差值(7.92±3.61)，對照組差值(7.52±3.12)，試驗(yàn)組較對照組差值大，表明試驗(yàn)組積分降低趨勢優(yōu)于對照組。

表4 試驗(yàn)組和對照組“心絞痛癥狀”積分比較

2.3 硝酸甘油用量比較

試驗(yàn)組治療前均值(4.84±3.08)，治療后均值(0.83±1.04)；對照組治療前均值(5.16±2.98)，治療后均值(1.20±1.19)，2組治療后硝酸甘油用量較治療前均有所下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。試驗(yàn)組與對照組組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。表5顯示，試驗(yàn)組硝酸甘油用量差值(4.01±2.61)，對照組差值(3.96±2.37)，試驗(yàn)組較對照組差值大，表明試驗(yàn)組硝酸甘油用量降低趨勢優(yōu)于對照組。

表5 試驗(yàn)組和對照組“硝酸甘油用量”比較

2.4 中醫(yī)單項(xiàng)癥狀積分評價(jià)

表6～11顯示，中醫(yī)單項(xiàng)癥狀積分統(tǒng)計(jì)分析顯示，胸痛、胸悶、氣短、神疲乏力、心悸積分治療后較治療前均明顯降低。“氣短”積分2組間比較，試驗(yàn)組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。主癥“胸痛”“胸悶”、次癥“神疲乏力”“心悸”積分2組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。主癥 “胸悶”，次癥 “神疲乏力”“心悸”積分差值試驗(yàn)組較對照組大，積分降低趨勢試驗(yàn)組優(yōu)于對照組。 面色紫暗2組治療前后積分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表6 試驗(yàn)組和對照組“胸痛”積分比較

表7 試驗(yàn)組和對照組“胸悶”積分比較

表8 試驗(yàn)組和對照組“氣短”積分比較

表9 試驗(yàn)組和對照組“神疲乏力”積分比較

表10 試驗(yàn)組和對照組“心悸”積分比較

表11 試驗(yàn)組和對照組“面色紫暗”積分比較

3 討論

穩(wěn)定型勞累性心絞痛屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹心痛”范疇，氣虛血瘀證為胸痹中的常見證型。胸痹的主要病機(jī)在心脈痹阻，其病位在心，同時(shí)亦與肝、脾、肺、腎相關(guān)。心主血脈，人體內(nèi)各臟器功能的正常運(yùn)行皆離不開精血的濡養(yǎng)，心氣充足，推動(dòng)、固攝血液運(yùn)行于脈絡(luò)之中，以濡養(yǎng)其他臟腑。心氣不足可瘀血內(nèi)生引致心脈痹阻。

中醫(yī)理論認(rèn)為，氣與血關(guān)系密切，氣為血之帥，氣能生血、行血、攝血；血為氣之母，血能生氣亦能載氣。氣虛血瘀證的形成可因虛致瘀，亦可因瘀致虛。心氣不足，無以推動(dòng)血液運(yùn)行，濡養(yǎng)全身血脈及四肢百骸而病胸痛，臨床亦可見于心悸、氣短、乏力。心藏神，清竅不養(yǎng)而見神疲；瘀血阻滯、血行不暢、脈絡(luò)不通而致胸痛胸悶；面為心之華，全身氣血皆上注于面，心脈瘀阻日久可見面色紫暗。

本研究所用活血藥中，丹參藥性苦、微寒，歸心、心包、肝經(jīng)，主要有活血調(diào)經(jīng)、祛瘀止痛、除煩安神等功效，為治療血瘀證要藥。如《本草便讀》曰：“丹參，功同四物，能祛瘀以生新，善療風(fēng)而散結(jié)，性平和而走血……補(bǔ)血之力不足，活血之力有余，為調(diào)理血分之首藥。”

川芎藥性辛溫，歸肝、膽、心包經(jīng)，能活血行氣、祛風(fēng)止痛，最善行血活血。如《本草匯言》中提到“上行頭目，下調(diào)經(jīng)水，中開郁結(jié)，血中氣藥……雖入血分，又能去一切風(fēng)，調(diào)一切氣。”

紅花藥性辛溫，歸心、肝經(jīng)，具有活血調(diào)經(jīng)、祛瘀止痛的作用。如《本草匯言》曰：“紅花，破血、行血、和血、調(diào)血之藥也。”

結(jié)合試驗(yàn)，治療前后中醫(yī)單項(xiàng)癥狀“氣短”積分評價(jià)，試驗(yàn)組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在心絞痛癥狀中，硝酸甘油用量，中醫(yī)單項(xiàng)癥狀胸痛、胸悶、神疲乏力、心悸的積分評價(jià)，試驗(yàn)組和對照組治療后較治療前積分均有所下降，2組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；心絞痛癥狀，硝酸甘油用量，中醫(yī)單項(xiàng)癥狀胸悶、神疲乏力、心悸2組間的積分差值比較，試驗(yàn)組積分降低趨勢優(yōu)于對照組。面色紫暗2組治療前后積分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

通過4周的臨床研究，活血藥物輔助益氣藥物能明顯改善心絞痛氣短的證候。由于活血藥物的應(yīng)用，又增強(qiáng)了益氣藥物的作用，因此增加活血藥物后，試驗(yàn)組的氣短作用明顯得到改善，優(yōu)于單純的益氣作用，體現(xiàn)了氣血相互為用的作用。 而面色紫暗2組治療前后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示活血藥物應(yīng)長期應(yīng)用才能使患者獲益。

清代名醫(yī)王清任在闡述補(bǔ)氣活血作用的補(bǔ)陽還五湯時(shí)，提到使用補(bǔ)陽還五湯需久服才能有效，愈后還應(yīng)繼續(xù)服用以鞏固療效，防止復(fù)發(fā)：“服此方愈后，藥不可斷，或隔三五日吃一付，或七八日吃一付。”為后世應(yīng)用補(bǔ)氣活血藥治療氣虛血瘀證奠定了基礎(chǔ)。

現(xiàn)代藥理研究表明，丹參具有擴(kuò)張冠脈、提高心

肌耐缺氧能力、保護(hù)心肌的作用；抑制血小板聚集，激活纖溶系統(tǒng)，對抗血栓形成。赤芍具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、增加冠脈血流、抑制血小板聚集以及減輕血栓干重等作用，所含有的芍藥苷具有鎮(zhèn)靜、抗炎止痛作用。川芎中含有生物堿川芎嗪，具有鈣離子拮抗、降低心肌耗氧的作用，能降低血小板表面活性，抑制血小板凝集，預(yù)防血栓的形成。近年的研究表明[7]，血瘀患者均有微循環(huán)障礙的表現(xiàn)，如微血流緩慢和瘀滯，甚至血管內(nèi)凝血、微血管變形、微血管縮窄或閉塞等。活血中藥輔助益氣藥物能夠改善微循環(huán)障礙，從而改善證候。

本研究2組患者在基礎(chǔ)西藥的基礎(chǔ)上，共同使用了人參，在此基礎(chǔ)上試驗(yàn)組加用丹參、紅花、川芎、三七。從研究結(jié)果分析，活血中藥可以明顯減輕心絞痛氣虛血瘀證氣短的癥狀，同時(shí)改善心絞痛癥狀，減少硝酸甘油的使用，改善胸悶、心悸癥狀的趨勢較好，提示在穩(wěn)定型勞累性心絞痛中應(yīng)用活血藥近期即可提高療效。