NODDI在腦膠質瘤分級中的初步探討

王婧妍， 初建平， 趙靜， 李欣蓓， 王玉亮， 嚴序

腦膠質瘤是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，占原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的80%[1]，腫瘤的預后與腫瘤分級顯著相關，準確對腫瘤進行分級對指導治療及預后判斷具有重要的臨床意義。膠質瘤分級的金標準仍基于腫瘤的組織學和免疫組化特征，必須依賴活檢或手術切除腫瘤的侵入式操作。相比之下，磁共振成像技術如擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)、擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)等非侵入式檢查能更廣泛應用于臨床實踐，在膠質瘤的分級應用中亦有較多報道，它們在術前對膠質瘤分級均具有一定的價值[2-4]。但DTI和DKI都不能解釋腫瘤生長和轉化期間發(fā)生的結構變化。神經(jīng)突起方向離散度與密度成像(neuronal-oriented dispersibility and density imaging，NODDI)是一種基于磁共振擴散成像技術的新興成像方法，可用于評估軸突和樹突微結構的復雜性，可以反映腦組織中不同組織的信息，它是DWI技術的擴展，對腦組織的變化比DWI和DTI更敏感。它可以更直接、更具體地測量組織微結構，彌補了DTI和DKI的局限性。NODDI的代表性參數(shù)是神經(jīng)突內(nèi)體積分數(shù)(ficvf)和神經(jīng)突方向離散度(ODI)。近年來，NODDI已被初步應用于臨床研究，如腦卒中[5]、帕金森病[6]、局灶性腦皮層發(fā)育不良[7]等。Wen等[8]通過7T MRI多回波段成像探討了NODDI在膠質瘤分級的可行性。本研究嘗試通過定量NODDI參數(shù)研究不同級別的膠質瘤腫瘤實性區(qū)域和瘤周水腫區(qū)域，從分子水平分析NODDI參數(shù)在膠質瘤術前分級中的應用價值。

材料與方法

1.一般資料

回顧性分析2015年4月-2016年4月的29例經(jīng)手術病理證實的腦膠質瘤患者，男18例，女11例，平均年齡45歲。按照2016年世界衛(wèi)生組織(WHO)腦腫瘤分級標準，低級別膠質瘤13例，男性9例，女性6例，高級別膠質瘤16例，男9例，女5例。

2.檢查方法

所有患者于術前均采用Siemens Magnetom Trio 3.0T MR掃描儀，12通道頭線圈進行掃描，常規(guī)序列包括頭顱平掃和增強，后行軸位高級擴散掃描。橫軸面T1WI(SE，TR 400 ms，TE 8.9 ms，視野230 mm×230 mm，層厚5.0 mm，層間距0.5 mm，層數(shù)19)、橫軸面T2WI(FSE，TR 4000 ms，TE 100 ms，視野230 mm×230 mm，層厚5.0 mm，層間距0.5 mm，層數(shù)19)、冠狀面T2WI-FLAIR(TR 9000 ms，TE 110 ms，TI 2500 ms，視野230 mm×230 mm，層厚6.0 mm，層間距1.2 mm，層數(shù)20)。增強掃描后矢狀面3D-T1WI(MPRAGE，TR 1750 ms，TE 2.88 ms，視野260 mm×260 mm，TI 900 ms，層厚0.7 mm，層數(shù)256)，增強掃描MR對比劑使用釓噴酸葡胺注射液(Gd-DTPA，拜耳)，劑量0.1 mmol/kg。DKI掃描參數(shù)：TR 8700 ms，TE 88 ms，視野220 mm×220 mm，層厚4.0 mm，b值為0、1000、2000 s/mm2，每個非零b值30個方向，DKI采集時間為6 min 3 s。

3.數(shù)據(jù)分析

將掃描得到的DKI中的DICOM文件轉換成4dNIfTI文件，在Matlab Toolbox(Version 7.11.0.584)中使用NODDI編程軟件后處理得到ficvf圖和ODI圖。

興趣區(qū)(ROI)的選取：由2名高年資放射科醫(yī)生共同分析圖像，意見有分歧時協(xié)商后達成一致，采用Image J(Version 1.46r)圖像處理軟件，選擇腫瘤實質區(qū)較大層面及瘤周水腫區(qū)域(離腫瘤強化邊界1 cm范圍)進行ROI的勾畫，腫瘤實質有強化的病例以3D-T1WI重建后配準圖為參考，腫瘤實質無強化或強化輕微的病例以配準后的T2-FLAIR圖為參考，結合Image J軟件中的自動閾值選擇工具和魔法工具，盡量避開水腫區(qū)和壞死囊變區(qū)，對同一層面的所有腫瘤實質區(qū)進行勾畫，每例腫瘤選取腫瘤最大的幾個相鄰層面并每層勾畫6～10個ROI，同時在對應層面的對側正常腦白質區(qū)(normal appearing white matter，NAWM)分別選取6～10個ROI，每個ROI大小100～150 mm2，分別測定ficvfmean、ficvfmin、ficvfmax、ODImean、ODImin、ODImax值。

4.統(tǒng)計分析

將測得的數(shù)據(jù)導入SPSS 13.0統(tǒng)計分析軟件，對高、低級別膠質瘤的各參數(shù)值行Mann-Whitney U檢驗及ROC曲線分析，數(shù)據(jù)用中位數(shù)(四分位間距)表示，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

29例腦膠質瘤患者中，少突膠質細胞瘤Ⅱ-Ⅲ級5例(圖1)、星形細胞瘤Ⅱ-Ⅲ級8例(圖2)、間變性膠質瘤Ⅲ級5例、多形性膠質母細胞瘤Ⅳ級11例。

16例高級別膠質瘤和13例低級別膠質瘤腫瘤實性區(qū)域ficvfmean、ficvfmin、ficvfmax、ODImean、ODImin、ODImax值見表1。ROC曲線下面積分別為0.81、0.72、0.81、0.65、0.62、0.59(P均<0.05，圖3)。高、低級別膠質瘤組腫瘤實性區(qū)域ficvf各參數(shù)值均較正常對照區(qū)低，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。高級別膠質瘤組腫瘤實性區(qū)域ficvf、ODI各參數(shù)值均高于低級別組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其中ficvfmean診斷價值最高，ROC曲線下面積為0.81，特異度為82%)。

圖1 左側額顳島葉間變性少突膠質瘤Ⅲ級。a) 后處理后得到的ficvf圖； b) 后處理后得到的ODI圖； c) T2WI示腫塊呈混雜高信號(箭)，前方見稍高信號結節(jié)，病灶周圍見水腫帶； d) 增強掃描是腫塊不均勻強化(箭)，前方結節(jié)均勻強化。 圖2 左側顳頂葉肥胖型星形細胞瘤Ⅱ級。a) 后處理后得到的ficvf圖； b) 后處理后得到的ODI圖； c) T2WI示腫塊呈混雜高信號(箭)，周圍見水腫帶，左側腦室受壓、變窄；d)增強掃描示腫塊環(huán)形強化(箭)。

16例高級別膠質瘤和13例低級別膠質瘤瘤周水腫區(qū)域的ficvfmax、ODImean和ODImax值見表2。高、低級別膠質瘤組瘤周水腫區(qū)域ficvf、ODI各參數(shù)值均較正常對照區(qū)低，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；高級別膠質瘤組瘤周水腫區(qū)域ficvf、ODI各參數(shù)值均高于低級別組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其中ficvfmax診斷價值最高，ROC曲線下面積為0.61，特異度為86%。

表1 高、低級別膠質瘤腫瘤實性區(qū)域ficvf和ODI參數(shù)值

表2 高、低級別膠質瘤腫瘤瘤周水腫區(qū)域ficvf和ODI參數(shù)值

討 論

目前DTI是臨床上應用較廣泛的檢查大腦微觀組織結構的方法。它的應用前提是水分子擴散呈高斯分布，即生物組織中水分子以自由、非受限的形式進行擴散運動。然而，DTI無法充分描述水在復雜大腦組織中的擴散行為，缺乏特異性，不能正確地分析白質纖維交叉和分叉，對各向同性組織(如灰質)的微觀結構的敏感性不高。Zhang等[9]提出NODDI，它是基于水分子受阻和受限擴散模型發(fā)展的，采用三室生物物理組織模型來區(qū)分細胞內(nèi)(被神經(jīng)突膜限制的空間)、細胞外(神經(jīng)突起周圍空間，包括神經(jīng)膠質細胞、灰質中的細胞體等)和腦脊液三種微結構環(huán)境，能夠推斷和量化神經(jīng)突的方向和結構(軸突和樹突)。NODDI最初應用于正常人群的大腦年齡相關研究，反映了人類大腦發(fā)育和神經(jīng)系統(tǒng)微結構變化的衰老過程。但NODDI在腦腫瘤的應用剛剛起步，有待將來更詳細、深入的研究。

圖3 高、低級別膠質瘤腫瘤實性區(qū)域的ROC曲線顯示ficvfmean和ficvfmax曲線下面積最大。

在本研究中，NODDI提供了腦組織變化的微結構信息。高、低級別膠質瘤腫瘤細胞在腫瘤實性區(qū)域引起組織結構變化，導致水分子擴散的能力發(fā)生變化，其原因很可能和腫瘤細胞的密度有關。主要是由于腦腫瘤的惡性程度越高，腫瘤細胞數(shù)越多，軸突密度越高，水分子運動受阻的幾率越高。而沿著神經(jīng)纖維侵襲生長的腫瘤細胞與神經(jīng)突起周圍空間的神經(jīng)膠質細胞共存，屬于細胞外結構，組織中水分子擴散能力主要取決于其細胞外部分[10-11]，與低級別膠質瘤相比，高級別膠質瘤具有更高的細胞密度、核異形性、內(nèi)皮增殖和微血管密度，可通過阻斷和限制擴散來限制水分子各向同性擴散運動，故高級別膠質瘤組腫瘤實性區(qū)域ficvf、ODI各參數(shù)均高于低級別組。當正常細胞被腫瘤細胞代替時，細胞內(nèi)水分子擴散受限，故高、低級別膠質瘤組腫瘤實性區(qū)域ficvf各參數(shù)值均較正常對照區(qū)低。膠質瘤瘤周水腫除血管源性水腫外，還包括大量浸潤性腫瘤細胞生長，故高、低級別膠質瘤組瘤周水腫區(qū)域ficvf各參數(shù)值均較正常對照區(qū)低。

本研究對比了NODDI參數(shù)ficvf和ODI在腦膠質瘤分級應用中的價值，發(fā)現(xiàn)高級別膠質瘤組腫瘤實性區(qū)域ficvf、ODI各參數(shù)均高于低級別組，提示級別更高的膠質瘤腫瘤細胞增殖更活躍、組織微結構復雜程度更高，表明NODDI可反映組織微結構的復雜性，NODDI具有以下優(yōu)勢：①NODDI在微觀結構中從白質擴展到灰質，并可以定量評估樹突的分布，故可以反映大腦皮質和灰質核團的復雜性[12]。②NODDI將擴散成像的應用從過于理想的數(shù)學模型擴展到更接近人類大腦真實結構的生物物理模型，可以更準確地解釋生物組織微結構的復雜度[13]。

本研究有兩大局限性：第一，樣本量較小，沒有I級膠質瘤的數(shù)據(jù)，涵蓋所有對于膠質瘤內(nèi)精細結構的描述仍需擴展，有待今后進一步擴大樣本量來進行研究。第二，后處理步驟繁瑣、時間較長，不能及時為臨床提供分析結果。

綜上所述，NODDI的腫瘤實質定量指標和部分瘤周水腫的定量指標可以幫助膠質瘤的分級，其中腫瘤實質的ficvfmean敏感度較高，ficvfmax特異度較高。