絕經女性脂蛋白亞型在心血管病中的研究進展

高慧 李春江

摘要 血脂異常是心血管疾病發(fā)生、發(fā)展重要的危險因素。不同于男性，女性絕經前由于體內有較多的雌激素對心血管系統(tǒng)起到明顯的保護作用，故很少罹患CVD。但女性絕經后卵巢功能減退，內源性雌激素分泌減少，血脂代謝紊亂，故深入分析脂蛋白亞型可有助于理解血脂作為CVD獨立危險因素的意義。本文對絕經后女性血脂蛋白亞型在CVD中的研究進展做一綜述。

關鍵詞 絕經：女性：脂蛋白亞型：心血管病

女性與CVD

INTERHEART研究發(fā)現(xiàn)，94%的CVD可歸因于9個危險因素：吸煙、缺乏運動、血脂紊亂、高血壓、糖尿病、腹型肥胖、新鮮果蔬攝入量低、過量飲酒、不良心理（抑郁、主控信念、知覺壓力、生活事件的沖擊等）。眾所周知，炎性反應和血栓形成參與了動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過程。但男性與女性發(fā)生動脈粥樣硬化在本質上并不完全相同。臨床研究中，女性數(shù)量的不足限制了研究結果在女性中的準確性。有研究發(fā)現(xiàn)，相較于男性，女性對CVD的危險因素控制不佳且治療不充分。

絕經前女性與CVD：絕經前女性CVD的發(fā)生率明顯低于男性，在同一年齡層中，發(fā)病率是男性的1/10～1/3。女性的平均發(fā)病年齡較男性延遲10年左右。絕經前女性由于雌激素的抗炎作用，斑塊的脂質核心較小，鈣化程度不高，粥樣斑塊的薄層覆蓋也較少，這些在一定程度上維持了冠狀動脈易損斑塊的穩(wěn)定性，同時維持了女性頸動脈斑塊的穩(wěn)定性。但有研究表明，雌激素不僅可以穩(wěn)定斑塊，還可以促進血栓的形成。年輕女性發(fā)生急性冠脈綜合征fACS）通常為斑塊侵蝕所致，其中急性心肌梗死（AMI）在年輕女性中的死亡率非常高，且在同一年齡層中，女性有高血壓病史較男性更常見。

絕經后女性與CVD：雌激素作為女性體內最重要的激素之一，絕經后該激素的水平急速減少，導致血管壁的彈性降低，抗炎、抗氧化及抗增殖作用減弱，糖代謝和脂質代謝以及凝血與纖溶系統(tǒng)發(fā)生紊亂。女性絕經后更易發(fā)生肥胖，而肥胖是CVD的危險因素之一，與動脈粥樣硬化呈正相關。同時，高血壓的患病率增加，血壓波動幅度大，復雜程度高于男性。國外研究發(fā)現(xiàn)絕經后女性CVD的發(fā)生率在65歲時與男性相等，75歲時超過男性。發(fā)生冠心病時的臨床癥狀在兩性中亦有區(qū)別。女性中胸部尖銳刺痛感、燒灼感、疼痛波及頸部、下頜、咽喉、腹部及背部等非典型癥狀更常見。

血脂蛋白亞型的測定與意義

女性絕經后由于雌激素的減少，促進了脂質代謝和血液循環(huán)中脂蛋白的修飾。在慢性炎癥、亞臨床動脈粥樣硬化等機體異常狀態(tài)下，脂蛋白某種關鍵成分的改變會導致其結構重塑，并影響其功能的發(fā)揮。絕經后女性的總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）常常增加，而高密度脂蛋白（HDL-C）會降低。除了上述幾種主要血脂成分發(fā)生改變外，脂蛋白顆粒的大小和密度也發(fā)生修飾改變。

通過對脂蛋白進行亞組的分型和載脂蛋白的評估可有助于提高對CVD風險因素的預測，并增加對動脈粥樣硬化檢測的準確性。脂蛋白亞組的分型依據(jù)主要是針對脂蛋白的大小、電荷、功能、脂質核、載脂蛋白成分的檢測等，依據(jù)檢測方法不同，得f}{的結果亦有不同。用非分段連續(xù)流動分析儀對膽固醇中所含的酶進行分析，檢測得出HDL-C有5種亞型，LP-a和LDL-C分別有4種亞型，極低密度脂蛋白（VLDL）有3種亞型，中間密度脂蛋白（IDL）有2種亞型。梯度凝膠電泳可直接從血液樣本中測定LDL和HDL的大小分布。根據(jù)主要峰值大小和百分比，檢測得出5種HDL亞類，其中小而密的HDL有HDL3e、HDL3b、HDL3a，大而密的HDL有HDL2a、HDL2b；7種LDL亞類，其中浮力較大的有LDL1、LDL2a、LDL2b，浮力較小且密度較低的有LDL3a、LDL3b、LDL4a、LDL4b

小而密的LDL-C：小而密的LDL-C亞型長期以來被認為是CVD的獨立危險因素。當卵巢釋放的雌激素減少時，有15%～25%的女性可觀察到HDL-C降低、小而密的LDL升高這一現(xiàn)象。絕經期間，小而密的LDL-C與肝的LDL-C受體親和力下降，這使得其更容易發(fā)生氧化，并易于穿過內皮細胞，沉積在血管壁上。女性絕經前小而密的LDL-C約占50%～7%，但絕經后升高到14% ～300。它和HDL-（C/TC、載脂蛋白AI（apo-AI）/載脂蛋白B（apo-B）這兩個比值的降低7T（；的升高具有相關性。絕經后HDL-C和Apo-AI與Apo-B的表現(xiàn)相反。

大的HDL-C顆粒HDL2：HDL2對膽固醇具有逆向轉運的作用，是CVD的保護因素。在絕經女性中，這一作用減弱，導致血液中的膽固醇濃度增加。有研究發(fā)現(xiàn)，在男性觀察者中，HDL2的水平越低CAD的嚴重程度越高，病變范圍越廣。英國的一項納入1000名女性的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，絕經后女性血液中HDL-C和HDL2的水平降低，但HDL3的水平與絕經前差異無統(tǒng)計學意義。在未經治療的乳腺癌女性患者中發(fā)現(xiàn)，HDL2有著相同的變化。

Apo-B與Apo-AI：載脂蛋白的測定可有助于CVD風險的評估。Apo-B100與致動脈粥樣硬化有關，其濃度水平反映了VLDL，IDL和LDL。Apo-AI與抑制動脈粥樣硬化有關，其水平反映了HDL。Apo-B/Apo-AI的比值將促進與抑制動脈硬化這兩個作用相反的指標結合在一起，二者間達到一個平衡，更加有利于對CVD的預測。絕經前女性這一比值低于絕經后女性。脂蛋白a（LP-a）與LDL有相似的結構，其包含了1個Apo-B分子及1個Apo-A分子。通過減少纖溶酶原的活化和纖維蛋白的降解，促進了血栓形成。它是CVD的獨立危險因素。但有研究發(fā)現(xiàn)，LP-a不存在性別差異，并且僅在男性中有預測價值。

激素補充治療（HRT）對血脂的影響

長期以來他汀類藥物被用于降脂治療，它可以降低TC、LDL-C的水平，有些還可以升高HDL的水平。有研究發(fā)現(xiàn)LDL-C每降低l mmol/L，心血管不良事件的發(fā)生風險隨之減少。由于性別的不同，他汀類藥物的降脂治療效果亦有不同。血脂作為CVD的獨立危險因素，絕經后女性通常表現(xiàn)為TG和LDL-C水平趨于增加，HDL-C趨于降低。隨著雌激素的減少，TC在絕經后的6年內均處于較高水平，尤其在前4年增加最為明。與不使用HRT相比，經皮HRT能明顯降低TC水平。單獨使用雌激素時LDL-C的下降也很明顯。有研究發(fā)現(xiàn)，經皮或者口服途徑聯(lián)合使用雌孕激素，對女性血脂的影響沒有差異。但當患有慢性代謝性疾病的絕經婦女需要使用HRT時，應優(yōu)先考慮經皮給藥途徑。該研究還指出，對于不具備HRT適應證者，不推薦其作為心血管疾病的預防；對于需要且無禁忌證的患者應個性化選擇給藥方式及用藥方案。

脂蛋白亞型的檢測有利于對CVD的預測，且小而密的LDL與CAC評分獨立相關。目前尚缺乏充分的證據(jù)推薦進行脂蛋白亞型檢測來預估心血管事件的發(fā)生以及針對該檢測方法制定相應的降脂治療方案。期待未來有更多的學者通過研究證明脂蛋白亞型在絕經女性中CVD的預測價值。