3例胃神經內分泌癌患者的病例分析并文獻復習

張楠，張兆宏，黃晶晶

河南中醫藥大學第一附屬醫院普外腔鏡微創外科，鄭州453000

神經內分泌腫瘤（neuroendocrine tumor，NET）可發生于全身多個組織和器官，其中以胃腸胰神經內分泌腫瘤最為常見，占所有NET的55%～70%[1]。由于長期對NET的認識不足，導致過去30多年中患者的生存期無明顯改善。近年來，隨著對NET的高度關注及診斷水平的不斷提高，NET的發病率逐年增高，由1975年的1/10萬上升至2010年的5.4/10萬[2]，相關學者對NET的認識及探索也正逐步加深。胃神經內分泌癌（gastric neuroendocrine carcinoma，G-NEC）是一種惡性程度較高、預后較差的特殊類型的NET，因其具有獨特的病理學特點及生物學行為而成為近年來的研究焦點。本研究對3例G-NEC患者的病歷資料進行總結，并復習國內相關文獻，初步探討G-NEC患者的臨床特征、治療及預后情況，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年2月至2017年9月河南中醫藥大學第一附屬醫院普外腔鏡微創外科收治的3例G-NEC患者的病歷資料。3例G-NEC患者均為男性；年齡60～67歲；腫瘤直徑4.0～5.5 cm；病程4個月～3年，主要癥狀為腹脹、腹痛和嘔血等。

1.2 治療方法

3例G-NEC患者均按照D2淋巴結廓清標準行腹腔鏡下胃癌根治術，術后行依托泊苷聯合順鉑（EP）方案化療。EP方案：順鉑 25 mg/m2，第 1～3天；依托泊苷100 mg/m2，第1～3天，21天為1個周期。2例患者術后2周開始按時足量完成6個周期化療，1例患者因術后出現吻合口瘺而延遲至術后3個月開始第1個周期化療，化療1個周期后因出現嚴重惡心、嘔吐而拒絕后續化療。患者出院后，采用返院復查的方式對患者進行隨訪，隨訪日期截至2017年9月。

1.3 文獻回顧方法

以“胃”“神經內分泌癌”為檢索詞，檢索2010—2017年中國知網數據庫收錄的關于G-NEC的文獻，最終納入中文文獻6篇，專家共識1篇，共184例G-NEC患者。其中專家共識為中國臨床腫瘤學會神經內分泌腫瘤專家委員會關于胃腸道神經內分泌腫瘤的共識[2]；中文文獻為袁達偉等[3]對21例胃小細胞神經內分泌癌患者臨床診治特點的分析，董銳增等[4]對23例胃低分化神經內分泌癌患者臨床特征和預后的分析，劉昊等[5]對17例胃小細胞癌患者臨床特征的分析，并總結其診斷和治療方法，寇玉等[6]對42例G-NEC患者臨床特征及預后的分析，魏建明等[7]對40例G-NET患者臨床病理特征、診斷要點、治療方法及預后的分析，黃帥等[8]對41例胃小細胞癌患者臨床特征的分析及對預后因素的探討。

1.4 分析方法

收集本院收治的3例G-NEC患者的手術情況、病理分型、影像學檢查[數字化X線攝影（digital radiography，DR）、CT]術后病理情況等臨床資料；將入選文獻中的病例結合本文病例，復習分析2010—2017年7年間國內報道的184例G-NEC患者的臨床資料，并總結G-NEC的臨床特征，包括性別、發病年齡、發病部位等。

2 結果

2.1 臨床表現及隨訪結果

本院收治的3例G-NEC患者的胃癌Borrmann分型均為Ⅲ型（潰瘍浸潤型），其中2例腫瘤累及胃壁近全層，1例浸潤至漿膜層；腫瘤位于賁門2例，胃竇l例；1例網膜組織檢出腫瘤結節；1例有脈管癌栓形成并神經浸潤；1例有淋巴結轉移（11/28）。3例G-NEC患者均獲得隨訪，1例患者術后2年仍生存，無復發；l例患者于術后10個月出現廣泛肝轉移，目前術后14個月仍生存；1例術后6個月未發現復發及轉移征象。（表1）

表1 3例G-NEC患者的臨床特征

2.2 影像學及病理學檢查結果

3例G-NEC患者的術前胸部DR、全腹CT檢查均未見明顯轉移病灶，癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen，CA19-9）、糖類抗原 153（carbohydrate antigen 153，CA153）、糖類抗原 72-4（carbohydrate antigen 72-4，CA72-4）、糖類抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）、甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）等腫瘤標志物水平均無異常；腹部CT檢查均提示局部胃壁增厚，明顯強化，黏膜不光整，可見潰瘍形成。免疫組化結果顯示：3例G-NEC患者的病理切片均表現為典型彌漫燕麥樣小細胞，細胞質少，細胞核染色質細膩，壞死明顯，均可見病理核分裂象。3例G-NEC患者的免疫組化結果均提示NET（G3），其中1例患者術前檢查提示腺癌，與術后病理學檢查結果不符，另2例患者手術前后病理學診斷結果一致。（圖 1）

圖1 G-NEC患者的病理圖片（HE染色）

2.3 既往文獻報道的G-NEC患者的臨床特征

對184例文獻報道的G-NEC患者的臨床特征進行分析，結果顯示：184例G-NEC患者中，男性所占比例高于女性；年齡為19～84歲，平均（63.5±2.5）歲；腫瘤直徑1.0～20.0 cm，平均（6.15±1.5）cm；腫瘤發病部位以賁門及胃底多見；大體病理分型以潰瘍型為主；TNM分期以Ⅲ～Ⅳ期為主，占81.5%（150/184）；就診時發現遠處轉移30例（16.3%），淋巴結轉移144例（78.3%）；治療方案以根治性手術為主，術后輔助化療；1年生存率約為65.29%，5年生存率約為11.41%。（表2）

表2 既往文獻報道的184例G-NEC患者的臨床特征

3 討論

G-NEC屬于消化系統NET中較為罕見的一種類型[9]。參照2010年WHO最新的NET分級標準[10]，按照組織分化程度和細胞增殖活性分級G-NEC屬于G3級。相關研究表明，G-NEC的發病率占同期胃癌患者的0.50%～0.83%[2-4]，其中男性所占比例明顯高于女性，男女比例約為4.2∶1，≥60歲的老年男性為G-NEC高發人群。G-NEC具有攻擊性的生物學行為，其淋巴結轉移率高，易出現早期肝轉移，故該類患者的預后較差[11]。本研究報道的3例GNEC患者中，1例發生淋巴結轉移（11/28），1例網膜組織檢出腫瘤結節，足以證實G-NEC具有高度侵襲性。G-NEC患者的臨床表現與胃腺癌無明顯差別，CT檢查鑒別G-NEC與其他類型胃癌的特異度較低[12]，腫瘤標志物檢查對鑒別G-NEC也無明顯臨床意義，因而導致臨床G-NEC的誤診率較高。G-NEC的術前診斷主要依賴于內鏡下病理活檢聯合CGA、Syn、CD56和Ki-67等特異性免疫組化標志指數檢測。對于指導G-NEC治療具有重要意義[13]。近年來，生長抑素受體顯像（SRS）逐漸成為NET的一種重要診斷方式，可用于定位原發灶、評估腫瘤分期及篩選出轉移患者接受多肽受體放射性核素治療。

G-NEC的治療主要采取以手術為主的綜合治療模式，手術范圍及方式取決于原發腫瘤的部位、大小、浸潤程度、淋巴結受累及轉移、是否有多發病灶或合并其他腫瘤等。黃帥等[8]研究認為，手術治療是改善G-NEC預后的關鍵，而術后綜合治療方案的選擇仍需優化。G-NEC的侵襲性較高，對于無遠處轉移的患者一般選擇根治性切除手術及區域淋巴結清掃術治療，若腫瘤直徑≤2 cm也可以選擇內鏡下切除或楔形切除[14]；對于轉移灶數目＜3處的患者可考慮手術切除原發病灶及轉移病灶。還有研究結果顯示，選擇性行肝轉移病灶切除可實現G-NEC患者長期生存[15]，而非根治性的減瘤手術主要適用于因瘤體壓迫或因激素異常分泌引起癥狀的G-NEC患者；對于轉移灶無法切除的G-NEC患者，如果原發灶小且無癥狀或相對不穩定，則不建議對原發灶進行手術治療[16]。本文報道的3例G-NEC患者的病灶相對局限，均接受了D2淋巴結廓清的標準化腹腔鏡輔助胃癌根治術，文獻復習所報道的184例患者大多數也采取了以根治性手術為核心的治療方式。

G-NEC的手術適應證及操作規范已達成廣泛共識，而術后綜合治療的意見尚未統一，因而成為有望改善預后的探索熱點。以往沿用胃腺癌的綜合治療方案對G-NEC患者進行治療，但療效較差。近年來，全身化療、生物治療、分子靶向治療、肝轉移灶栓塞化療、射頻消融及肝移植正逐步成為針對進展期G-NEC的主要輔助治療手段。關于化療，使用針對胃小細胞癌的化療方案治療G-NEC可能會比傳統胃腺癌的化療方案取得更好的療效[17-19]。目前，臨床上多采用EP方案對進展期尤其是小細胞類型的G-NEC進行輔助化療。本文報道的3例G-NEC患者及文獻復習中多數患者也采用EP方案化療，但均未接受其他綜合治療方案。近年來，關于長效生長抑素類似物（奧曲肽或蘭瑞肽）、雷帕霉素靶蛋白抑制劑——依維莫司對G-NEC臨床治療的研究報道越來越多，但具體療效仍缺乏大量循證醫學證據。對于NEC肝轉移灶的臨床研究也逐漸趨于成熟，小樣本回顧性研究資料表明，局部栓塞化療、射頻消融、肝移植等局部治療可以提高癥狀緩解率并延長緩解期，但對于是否能延長患者的總生存期尚缺乏多中心大樣本前瞻性研究，而針對其他轉移灶的局部治療尚未達成共識[20-24]。

胃腸道神經內分泌腫瘤的預后差異較大，腫瘤直徑≤2 cm、腫瘤局限于黏膜和黏膜下層的患者，其預后與良性腫瘤相似；腫瘤直徑＞2 cm、有淋巴結轉移或遠處轉移者，預后較差；多灶或混合性類癌及小細胞NEC的預后更差[25]。患者預后差的原因可能與腫瘤在診斷時即伴有轉移，生物學行為惡性程度高、增殖活躍、常伴脈管和神經浸潤有關。G-NEC的總體預后較差，本文回顧相關文獻總結G-NEC患者的1年生存率約為65.29%，5年生存率約為11.41%，由于樣本量較小，且各級醫院在診治水平上存在差異，因此該數據只能作為參考，關于G-NEC患者生存期的研究尚需要進行大樣本、多中心研究。

綜上所述，G-NEC的早期臨床特征與腺癌無明顯差別，除內鏡活檢及免疫組織化學檢查外缺乏特異性診斷指標，因此誤診率較高。由于G-NEC的治療與腺癌不同，術前明確診斷尤為重要。G-NEC具有惡性生物學行為，預后不良[26]，淋巴結轉移和肝臟轉移的發生率較高，目前主要采取以根治性手術為主的綜合治療模式，術后應加強隨訪，針對性的術后輔助治療有望提高患者的生存率，但具體方案有待進一步優化。