TF、TFPI-1在PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓預(yù)測中的作用

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隨著化療給藥經(jīng)外周靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管(peripherally inserted central catheters,PICC)的廣泛應(yīng)用，上肢靜脈血栓作為PICC置管后常見并發(fā)癥受到高度重視。有研究顯示：乳腺癌攜帶PICC多程化療病人上肢靜脈血栓發(fā)生率為3.4～3.9%[1-2]，無明顯臨床癥狀的PICC相關(guān)性血栓發(fā)生率為45.6%[3]。尋求早期微血栓的診斷及預(yù)防方法是減少PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓發(fā)生的重要舉措。組織因子(tissue factor,TF)、組織因子途徑抑制物-1(tissue factor pathway inhibitor-1,TFPI-1)是血栓栓塞性疾病的重要標(biāo)志物，機(jī)體通過調(diào)節(jié)其動態(tài)平衡來維持正常的凝血功能[4]。而彩色多普勒超聲檢查具有安全、無創(chuàng)、便利、快捷、可重復(fù)檢查等優(yōu)點(diǎn)[5]。本課題通過探討TF、TFPI-1對PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓的預(yù)測能力，以期指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2016年7月—2016年12月在某市三級甲等醫(yī)院接受PICC置管的女性乳腺癌病人作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18歲～60歲；②首次置入PICC；③一次性置管成功；④能耐受彩超檢查；⑤病人自愿參加，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①穿刺部位有感染史、放療史、外傷史；②有血管外科手術(shù)史、上腔靜脈綜合征史、出血性疾病史、血栓性疾病史；③凝血功能異常；④糖尿病、腎功能不全等。本研究通過倫理委員會論證。根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，共選取病人60例，年齡25歲～60歲(47.17歲±8.66歲)，其中18歲～29歲12例，30歲～44歲22例，45歲～60歲26例；實(shí)施乳腺癌根治術(shù)3例，乳腺癌改良根治術(shù)47例，保留乳房的乳腺癌切除術(shù)10例；PICC置管在右側(cè)上肢37例，左側(cè)上肢23例；PICC置管在貴要靜脈48例，肘正中靜脈9例，頭靜脈3例；PICC尖端位置在第5肋～第6肋7例，第6肋～第7肋36例，第7肋～第8肋17例。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本采集及檢測

分別于PICC置管前、置管后3 d、2周及1個月抽取病人清晨空腹血2 mL，放置于抗凝管中；采用3 000 r/min對血液標(biāo)本進(jìn)行離心處理，離心時間15 min；離心后，留取上層血漿1 mL置EP管凍存?zhèn)溆?，凍存溫度?80 ℃；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測病人血漿TF、TFPI-1濃度。所有操作均在標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室條件下進(jìn)行。ELISA試劑盒為廈門慧嘉科技生物有限公司生產(chǎn)，試劑盒性能：樣品線性回歸與預(yù)期濃度相關(guān)系數(shù)r值為0.95以上，批內(nèi)與批間分別小于9%和11%。

1.2.2 彩色多普勒超聲檢查

采用GE公司生產(chǎn)的型號為DC-8的彩色多普勒超聲機(jī)，探頭L14-6NE，從PICC穿刺處沿靜脈血管走行至近心端進(jìn)行超聲檢查，對導(dǎo)管所經(jīng)靜脈(貴要靜脈、頭靜脈、肘正中靜脈、腋下靜脈、頸內(nèi)靜脈及鎖骨下靜脈)進(jìn)行全程探查，觀察導(dǎo)管所在靜脈有無規(guī)整的平行線回聲及回聲大小、位置、性質(zhì)和走向，觀察靜脈是否能壓癟；仔細(xì)觀察靜脈管徑大小、有無血流信號、有無實(shí)質(zhì)性低回聲、是否有血栓形成及血栓位置、大小和范圍等。同時測量病人上臂圍，觀察局部皮膚有無紅腫、疼痛、皮膚溫度升高等癥狀。

1.2.3 靜脈血栓診斷標(biāo)準(zhǔn)

于PICC置管前、置管后3 d、2周及1個月給予病人上肢彩色多普勒超聲檢查，觀察是否發(fā)生PICC相關(guān)性血栓。上肢深靜脈血栓診斷標(biāo)準(zhǔn)：①局部臨床表現(xiàn)：病人穿刺側(cè)上肢出現(xiàn)腫脹、疼痛、皮膚溫度升高、皮膚顏色發(fā)紺等癥狀；②彩色多普勒超聲檢查：血管腔內(nèi)有實(shí)性回聲，血管管腔不能被加壓探頭壓癟，當(dāng)出現(xiàn)完全栓塞時病變處不能探及血流信號，而部分栓塞時可見血流充盈缺損。

1.2.4 質(zhì)量控制

①PICC穿刺及維護(hù)：由取得PICC置管資格證的?？谱o(hù)士統(tǒng)一置管，穿刺部位均位于肘部以上；導(dǎo)管護(hù)理及維護(hù)方法按照統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。②實(shí)驗(yàn)操作：所有操作均由一人在標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室條件下進(jìn)行。③超聲操作：研究全程均由同一人進(jìn)行彩超監(jiān)測。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，組間不同時間點(diǎn)之間的計(jì)量資料比較采用重復(fù)測量方差分析，若Mauchly球行假設(shè)不成立(P<0.05)，進(jìn)行多變量方差分析；若Mauchly球行假設(shè)成立(P>0.05)，進(jìn)行單因素方差分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同時間點(diǎn)TF、TFPI-1濃度變化

TF、TFPI-1不同時間點(diǎn)濃度采用重復(fù)測量方差進(jìn)行分析，Mauchly球行假設(shè)不成立(P<0.05)，進(jìn)行多變量方差分析，結(jié)果顯示：TF、TFPI-1不同時間點(diǎn)濃度變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，TF、TFPI-1濃度隨置管時間延長呈逐漸升高趨勢，見表1。

表1 不同時間點(diǎn)TF、TFPI-1濃度變化

2.2 彩色多普勒超聲檢查結(jié)果

60例病人中，有4例病人出現(xiàn)不同程度上肢血栓的臨床癥狀，穿刺側(cè)上肢出現(xiàn)腫脹、疼痛、皮膚溫度升高、皮膚顏色發(fā)紺等，但彩超檢查顯示：血流信號較強(qiáng)，血流通暢，無明顯血栓形成。50例病人靜脈血流信號較強(qiáng)，靜脈通暢，無血栓形成(圖1)。6例病人靜脈血管管腔內(nèi)有實(shí)性回聲，無血流信號，靜脈增寬，血管腔不能被加壓探頭壓癟，有血栓形成(圖2)。研究期間，共檢查確診PICC相關(guān)性血栓6例(占10%)，其中，置管后3 d發(fā)生2例，置管后2周發(fā)生3例，置管后1個月發(fā)生1例。

圖1 無血栓形成

圖2 血栓形成

3 討論

血栓是腫瘤病人PICC置管后最嚴(yán)重的并發(fā)癥，發(fā)生主要原因包括手術(shù)應(yīng)激、術(shù)后或PICC置管后肢體制動、腫瘤病人本身血凝狀態(tài)改變等。腫瘤細(xì)胞分泌各種促凝因子，使血液處于一種高凝狀態(tài)[6]，在此狀態(tài)下給予侵入性PICC置管，增加了血栓發(fā)生概率。研究表明：腫瘤病人靜脈血栓栓塞率高達(dá)3%～60%[7]，已成為腫瘤病人術(shù)后死亡的主要因素。靜脈血栓栓塞的發(fā)生與血栓低診斷率有關(guān)，對乳腺癌術(shù)后PICC置管病人加強(qiáng)血栓及血栓標(biāo)記物的監(jiān)測，有利于做到PICC相關(guān)性血栓的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，從而減少靜脈血栓給病人帶來的負(fù)擔(dān)和危害。

TF是凝血系統(tǒng)中唯一在細(xì)胞表面表達(dá)的跨膜糖蛋白，是體內(nèi)主要外源性凝血途徑的啟動因子。生理狀態(tài)下血液中的TF水平極低，但許多病理狀態(tài)下，TF會受到誘導(dǎo)表達(dá)出活性，導(dǎo)致凝血功能紊亂。研究發(fā)現(xiàn)：血漿TF水平可間接反映血栓狀態(tài)，因此，TF水平的檢測已在動脈粥樣斑塊監(jiān)測中廣泛應(yīng)用[8-9]。而TFPI-1作為內(nèi)源性抗凝蛋白，是人體的天然抗凝劑，它是目前唯一能生理性抑制TF啟動外源性凝血途徑的內(nèi)源性抗凝蛋白，可以通過正反饋調(diào)節(jié)凝血途徑，抑制血栓形成[10]，其在抗凝及抑制血管重塑等方面均發(fā)揮著重要作用。TF與TFPI-1組成一個平衡系統(tǒng)，病理狀態(tài)可誘導(dǎo)TF、TFPI-1表達(dá)活性，導(dǎo)致凝血功能紊亂，其體內(nèi)含量增高提示體內(nèi)凝血功能異常，易引起各種血栓栓塞性疾病[11]。本研究對接受PICC置管的女性乳腺癌病人TF、TFPI-1水平進(jìn)行監(jiān)測，結(jié)果顯示：PICC置管后病人TF、TFPI-1水平與置管前相比提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與梁良等[12]研究結(jié)果一致。可能與化療藥物引起細(xì)胞破壞及腫瘤溶解過程中引起細(xì)胞因子和促凝分子TF釋放有關(guān)[13-14]。同時，研究者對彩色多普勒超聲血栓檢查結(jié)果進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)：6例血栓均發(fā)生于置管后，且血栓發(fā)生時間主要集中在置管后1個月內(nèi)，與羅蕾等[15]研究結(jié)果一致，也與本研究中病人TF、TFPI-1水平變化趨勢相一致。提示TF、TFPI-1濃度可作為預(yù)測PICC相關(guān)性血栓發(fā)生的參考指標(biāo)。

彩色多普勒超聲檢查能清晰地顯示靜脈血管的結(jié)構(gòu)、管徑的大小、血流速度等[16]，對PICC相關(guān)性血栓診斷的準(zhǔn)確率較高，在臨床應(yīng)用廣泛，但彩色多普勒超聲只能用于檢測和診斷已經(jīng)形成的血栓，對于微血栓的檢測沒有意義，具有滯后性。PICC置管后進(jìn)行血漿TF、TFPI-1濃度監(jiān)測，根據(jù)其變化趨勢可進(jìn)行相應(yīng)的臨床干預(yù)，若TF、TFPI-1濃度呈現(xiàn)不斷升高的趨勢，可采取口服或注射抗凝藥物給予提早干預(yù)，預(yù)防微血栓形成。因此PICC置管后及時實(shí)時監(jiān)測TF、TFPI-1血漿水平具有較高的臨床價值。本研究中PICC置管后，4例病人穿刺側(cè)上肢出現(xiàn)腫脹、疼痛、皮膚溫度升高、皮膚顏色發(fā)紺等臨床癥狀，但經(jīng)彩色多普勒聲檢查未發(fā)現(xiàn)明顯的血栓形成，可能與血栓形成早期未形成明顯血栓栓塊，在彩超檢查時無局部低回聲且血流暢通有關(guān)，這種現(xiàn)象臨床上稱為微血栓。微血栓若不及時處理易引起血栓發(fā)生。

靜脈彩超檢查無法檢測微血栓形成，所以置管后定期監(jiān)測血漿TF、TFPI-1十分必要。但目前用于預(yù)測腫瘤病人上肢靜脈血栓的血漿TF、TFPI-1臨界值研究還未見報(bào)道，需進(jìn)一步研究完善。

4 小結(jié)

PICC置管后進(jìn)行血漿TF、TFPI-1濃度監(jiān)測，根據(jù)其變化趨勢可指導(dǎo)臨床采取預(yù)防性治療措施減少血栓形成。TF、TFPI-1聯(lián)合彩色多普勒超聲檢查對預(yù)測、診斷PICC導(dǎo)管相關(guān)性血栓具有臨床意義。