腸內營養支持對食管癌同步放化療患者營養狀況及免疫功能作用研究

黃玉勝，吳亞從，宋一雪，葉金科，吳鐵鷹△（.重慶醫科大學附屬第二醫院腫瘤中心，重慶40000；.解放軍64醫院腫瘤中心，山西太原03000）

食管癌是常見的消化道惡性腫瘤。由于食管癌早期缺乏典型的臨床癥狀，大多數食管癌患者確診時已失去手術機會，只能采取保守治療的方式。同步放、化療是治療中、晚期食管癌的有效方式[1]。但由于同步放、化療不良反應大，加之食管癌患者吞咽困難及腫瘤消耗，在放化療期間營養不良發生率高。營養不良不僅影響治療療效及進程，還降低了患者的抵抗力，加重了不良反應[2]。因此，對這些患者進行營養支持治療顯得尤為重要[3]。腸內營養作為一種經濟、安全、有效的營養支持方法，能夠給患者提供必要的能量物質，改善其營養狀況[4]。惡性腫瘤患者除了常伴有營養不良外還常伴有免疫功能抑制。近年來，臨床研究熱點已從腫瘤營養支持發展為免疫營養治療，免疫營養是指通過某些特殊的免疫營養物質，例如：目前研究及臨床應用較多的谷氨酰胺（Gln）、ω-3多不飽和脂肪酸（ω-3PUFAs）、精氨酸（Arg）等來預防和糾正腫瘤患者的營養不良，并且發揮調節機體免疫機制，刺激免疫細胞，增強免疫應答，減輕炎性反應，維護腸黏膜屏障功能的一類營養治療手段[5?6]。解放軍264醫院腫瘤中心在食管癌患者放、化療的同時給予腸內免疫營養支持治療，能有效改善患者的營養狀況，增強機體免疫力提高對放化療的耐受性，對提高患者的生活質量具有積極作用。現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取解放軍264醫院腫瘤中心2014年1月至2016年1月收治的50例非手術食管癌同步放化療患者作為研究對象。納入標準：（1）經病理確診的中、晚期食管癌患者，不能或不宜進行手術者；（2）初診初治，血尿常規、肝腎功能無明顯異常；（3）治療前Karnofsky評分（KPS）≥70分，預計生存期大于或等于3個月，無放化療禁忌證，擬行同步放化療；（4）NRS2002評分大于或等于3分；（5）能夠配合治療，理解治療的不良反應。排除標準：（1）有放化療禁忌證；（2）有嚴重心腦血管疾病、肝腎疾病；（3）嚴重營養不良者。其中頸段及胸上段食管癌23例，胸中段食管癌15例，胸下段食管癌12例；Ⅱ期17例，Ⅲ期28例，Ⅳ期5例；腺癌8例，鱗癌39例，小細胞癌3例。50例患者采用隨機數字分組法分成腸內營養組和對照組，各25例。腸內營養組中男 21例，女 4例；平均年齡（62.16±6.10）歲；對照組中男 23例，女 2例，平均年齡（63.08±7.01）歲。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。該研究通過解放軍264醫院倫理委員會批準。所有患者及家屬均享有知情權，自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 同步放化療 兩組患者均采用調強放療（IMRT）。患者采用CT模擬機定位，掃描層厚5 mm。靶區的勾畫需要2位臨床醫師一起進行，腫瘤靶區（GTV）包括食管壁增厚大于或等于0.5 cm的腫瘤，食管旁、食管氣管旁溝、心包角短徑大于或等于0.5 cm和縱隔短徑大于或等于1.0 cm轉移淋巴結；臨床靶區（CTV）包括原發病灶及其前后左右0.5～0.8 cm，上3.0 cm，下4.0 cm的組織。計劃靶區（PTV）在CTV基礎上左右外擴0.5 cm，上下：頸段、胸上段外擴0.5 cm，胸中下段外擴0.8～1.0 cm。95%GTV總劑量60 Gy，每次2.0 Gy，95%CTV總劑量54 Gy，每次1.8 Gy，每周 5次，共30次，6周。脊髓最大劑量小于或等于 45 Gy，雙肺 V20≤28%，心臟 V40≤40%。于放療第1天開始同步化療，化療采用順鉑聯合氟尿嘧啶方案：順鉑75mg/m2，第1天；氟尿嘧啶1000mg/m2，第1～4天，28 d為1個周期。化療期間給予止吐、保護胃腸黏膜、保肝等對癥治療。放化療期間每周復查血常規1～2次，第2周期化療前復查肝腎功能。

1.2.2 營養支持 腸內營養組除常規飲食外，于放化療開始同時給予腸內營養支持，根據體重按照每天35 kcal/kg的熱量供給，在進食不足的基礎上給予口服腸內營養液（瑞能華瑞公司）補足。腸內營養液每100毫升含熱量 546 kJ、糖類 10.4 g、蛋白質 5.85 g、Arg0.23 g、脂肪7.2 g、ω-3PUFAS0.3 g、核苷酸 0.13 g、膳食纖維 1.3 g 及各種微量元素、礦物質和維生素等。對照組在放化療期間常規飲食。治療后期由于放化療不良反應，患者進食減少，兩組均增加腸外營養支持：給予10%葡萄糖注射液及20%脂肪乳靜脈滴注。

1.2.3 觀察指標 臨床醫生分別于同步放化療前1 d和同步放化療結束后1 d評估患者一般狀況，測量身高、體重，同時抽取外周血檢測各營養指標和免疫相關指標。（1）KPS評分，總分為100分，分值越高表明健康情況越好。（2）營養狀況：包括體重指數（BMI）、血紅蛋白、清蛋白。（3）免疫功能：血液中 CD4+、CD8+、CD4+/CD8+T淋巴細胞，采用流式細胞儀分析法測定。在治療過程中密切觀察患者不良反應情況，隨訪血液毒性及胃腸道反應：采用WHO分級標準；急性放射性反應：采用放射治療協作標準（RTOG）；食管穿孔：采用上食管吞鋇造影確診。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.3 統計學處理 應用SPSS21.0統計軟件分析數據。計數資料以表示，采用t檢驗。計數資料以率或構成比表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 KPS評分變化 治療前本研究排除了KPS評分小于70分的患者，治療前腸內營養組和對照組KPS評分分別為（82.40±8.31）、（83.20±9.00）分，兩組比較，差異無統計學意義（P=0.148）。同步放化療后腸內營養組和對照組KPS評分[（79.20±7.02）、（70.80±7.59）分]均較治療前降低。腸內營養組同步放化療后KPS評分較治療前有所降低，但差異無統計學意義（P＞0.05）。對照組同步放化療后KPS評分較治療前明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.2 營養指標變化 治療前兩組BMI、血紅蛋白、清蛋白水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。腸內營養組同步放化療前后各營養指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。對照組同步放化療后BMI、血紅蛋白和清蛋白水平均顯著低于對照組治療前和腸內營養組治療后水平，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后營養指標比較（±s）

表2 兩組患者治療前后營養指標比較（±s）

注：與對照組治療后比較，aP＜0.05；與對照組治療前比較，bP＜0.05

組別腸內營養組對照組時間治療前治療后治療前治療后BMI（kg/m2）20.69±0.73 21.01±0.63a 20.52±0.77 19.88±0.69b血紅蛋白（g/L）119.44±6.89 121.70±5.78a 120.24±5.97 114.96±7.94b清蛋白（g/L）38.15±2.31 38.64±2.49a 39.21±1.72 36.04±2.66b

2.3 免疫功能變化 治療前兩組 CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。腸內營養組同步放化療前后各免疫功能指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。對照組同步放化療后免疫功能指標CD4+、CD4+/CD8+均顯著低于該組治療前及腸內營養組治療后水平，差異均有統計學意義（P＜0.05），而兩組CD8+比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后免疫指標變化（±s）

表3 兩組患者治療前后免疫指標變化（±s）

注：與對照組治療后比較，aP＜0.05；與對照組治療前比較，bP＜0.05

組別腸內營養組對照組時間治療前治療后治療前治療后CD4+（%）39.44±4.05 38.36±3.64a 39.68±3.67 34.20±2.71b CD8+（%）25.48±2.68 24.40±2.33 25.56±2.18 25.20±3.45 CD4+/CD8+1.56±0.24 1.59±0.23a 1.56±0.21 1.38±0.21b

2.4 兩組不良反應發生情況比較 腸內營養組血液系統不良反應、放射性食管炎發生率均較對照組低，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組胃腸道反應比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者無一例食管穿孔發生。見表4。

表4 兩組患者治療前后不良反應發生情況比較（n）

3 討 論

我國是世界上食管癌高發地區之一，其發病率位于我國惡性腫瘤第5位，每年平均病死人數約15萬例。早期食管癌缺乏典型臨床癥狀，70%～80%的食管癌患者確診時已經失去手術的機會[7]。同步放化療目前是不能手術或拒絕手術治療的食管癌患者的首選治療方案[8]，其除了最大限度地發揮化療和放療的抗腫瘤協同效用外，還可以預防腫瘤細胞耐藥基因的表達。由于多種原因食管癌患者易發生營養不良，大量研究表明，食管癌營養不良發生率為40%～80%[9?10]。食管癌患者營養不良主要與以下因素有關：（1）腫瘤細胞生長所致的機械性梗阻，食管癌患者進行性吞咽困難，導致攝入減少；腫瘤生長致營養消耗增加；（2）腫瘤可分泌特殊的細胞因子，導致患者厭食或食欲減退；（3）腫瘤可分泌特殊的促炎性因子等導致患者脂肪、蛋白質等分解代謝增加；（4）手術創傷和應激所引起的高分解代謝又加劇了營養不良[11]；（5）患者對營養知識的缺乏及放化療導致放射性食管炎、惡心、嘔吐等消化道癥狀。在食管癌患者放療過程中，由于食管黏膜受損，平滑肌皺襞萎縮，黏膜下組織發生纖維化，患者吞咽困難加重，從而影響食欲及進食能力，營養不良發生率較高。對于化療患者，尤其以順鉑為基礎的聯合化療患者，一般都有明顯的惡心、嘔吐、食欲下降等胃腸道不良反應；同時化療藥物多在肝臟代謝，可能出現肝臟損傷，肝臟合成功能下降，從而影響營養狀況。同步放化療的不良反應較單純放療或化療更重，所以對患者進食的影響會更明顯。營養狀況不僅與抗腫瘤治療的耐受性相關，還會加大放療擺位誤差，影響放療精確度，降低放療敏感性，從而直接影響患者的治療效果及生存期[12]。同時營養不良還會導致患者住院時間延長，有些患者因此而中斷治療。因此，對腫瘤患者實施營養支持治療可改善患者的營養狀況，對于保證治療的療效、降低治療并發癥發生率、提高患者的生活質量具有積極意義[13]。

本研究在充分評價患者營養狀況的基礎上再給予有效的同步放化療抗腫瘤治療的同時給予腸內營養支持治療。研究表明，腸道黏膜的營養30%來自腸系膜動脈血液的供應，70%來自于腸腔內營養物質。因此，對于營養不良患者給予腸內營養支持對于維護小腸功能具有重要意義[14]。腫瘤性營養不良不同于單純饑餓所導致的營養不良，惡性腫瘤患者的營養不良表現為系統性炎性反應、胰島素抵抗、分解代謝亢進等，且以蛋白質分解、肌肉丟失為主[15?16]。本研究結果顯示，腸內營養組患者BMI、血紅蛋白、血清清蛋白水平在放化療后無未出現明顯下降，而對照組下降較明顯，提示腸內營養支持能有效改善食管癌患者的營養狀況。由于腸內營養組患者各營養指標在同步放化療后未出現明顯降低，因而該組患者KPS評分與治療前無明顯差異，這也為患者順利完成治療提供了良好的體力基礎。腸內營養符合人體生理需要，有利于肝臟蛋白質的合成和代謝，能較好地補充谷氨酰胺和纖維素，有利于消化道黏膜結構和功能的恢復和維持。因此，本研究中腸內營養組放射性食管炎的發生率明顯低于對照組，使得放化療能及時完成，從而間接提高放化療療效。

腸道是人體免疫系統的重要場所，在機體免疫防御過程中起著重要作用。免疫功能的穩定依賴于輔助性T細胞和抑制性T細胞之間的平衡，CD4+細胞具有促進效應細胞抗腫瘤的作用，CD8+細胞主要起免疫抑制作用，CD4+/CD8+比值能反映二者之間的平衡，可作為衡量惡性腫瘤患者免疫抑制程度的重要指標，低CD4+、CD4+/CD8+水平對機體免疫狀態不利[17]。研究表明，長期腸外營養使 CD3+、CD4+、CD8+及 CD4+/CD8+顯著降低[18]。腫瘤患者機體處于免疫抑制狀態，加之同步放化療具有明顯的血液學毒性，加重了患者的免疫抑制狀態，因而能刺激免疫細胞，增強免疫應答，維護腸黏膜屏障功能的腸內免疫營養治療成了大家關注的焦點。ω-3PUFAs能不僅能供給能量，還能抗腫瘤、增強免疫功能及抑制炎性反應，因而在腸內營養中添加ω-3多不飽和脂肪酸受到了越來越多的重視。ω-3 PUFAs是由多種小分子脂肪酸組成，包括α-亞麻酸（ALA）、二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）。ALA主要來源于植物油，EPA和DHA存在于深海冷水魚類海藻中。滕向龍等[19]研究發現，術后應用ω-3PUFAs制劑能夠使試驗組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均明顯高于對照組。李世偉等[20]的研究也表明ω-3 PUFAs可以改善結直腸癌根治術后患者的免疫狀態，說明腸內營養能促進T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+的生成，繼而提高術后患者的免疫功能。腸內營養符合生理狀態，能較好地保護其免疫功能、糾正放療引起的淋巴細胞免疫抑制，促進其功能恢復，而含有ω-3多PUFAs的腸內營養劑是腫瘤患者理想的營養支持手段。本研究結果顯示，對照組治療后免疫功能指標CD4+、CD4+/CD8+水平均顯著低于治療前，而腸內營養組治療前后各免疫功能指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。有力地表明富含ω-3PUFAs的腸內營養支持能通過免疫應答，促進CD4+、CD8+T淋巴細胞增殖，提高機體的免疫功能，增強機體的免疫系統作用。

綜上所述，對接受同步放化療的食管癌患者進行富含ω-3PUFAs的腸內營養支持治療，可改善患者營養狀況，增加患者的免疫力，減輕放化療引起的不良反應，提高治療耐受性，為抗腫瘤的治療提供基礎保障，具有廣闊的應用前景。