系統性紅斑狼瘡合并動脈粥樣硬化與外周血維生素D水平的相關性分析

張榮偉，余 樂，張秀靈，范 潔，劉 念，邱曉娟，紀麗獻，段新旺

(南昌大學第二附屬醫院風濕免疫科，南昌 330006)

隨著醫療水平的提高，系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)的病死率明顯下降。但是，與健康人相比，SLE患者發生心血管事件的風險更高，是導致其遠期死亡的主要原因之一。近年的研究[1-3]發現，維生素D在SLE等自身免疫性疾病的發展過程中發揮重要作用且與疾病活動度有關，同樣，維生素D缺乏與動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)的發生也密切相關,維生素D水平的下降使心血管疾病的發生風險增加。而維生素D缺乏是否影響SLE患者早發AS還不明確。臨床上通過檢測25-羥基維生素D(25-Hydroxyvitamin D,25-OH-D)水平來反映維生素D整體狀況，用多普勒超聲測量頸動脈內膜中層厚度(intima-media thickness,IMT)來評估AS的程度。本文測量并分析SLE合并AS患者與健康對照組中血清25-OH-D水平及IMT結果，探討血清25-OH-D水平與SLE合并AS的相互關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

SLE組：60例SLE合并AS患者(排除吸煙、糖尿病、心血管相關疾病、其他自身免疫性疾病者)，為南昌大學第二附屬醫院風濕免疫科2017年3—11月住院或門診患者，診斷均符合美國風濕病協會(American college of rheumatology，ACR)1997年修訂的SLE分類標準。其中男5例，女55例；年齡18～60歲，平均(34.37±10.15)歲；病程1～267個月，平均(49.68±57.92)個月。健康對照組：本院同期門診健康體檢者30例，其中男1例，女29例；年齡18～58歲，平均(34.67±11.77)歲。2組研究對象年齡、性別相匹配。

1.2 IMT的檢測

使用GE Vivid 9型超聲診斷儀，受檢者取仰臥位，自頸根部至頭端先橫切后縱切觀察，分別測量雙側頸總動脈近心端(分叉前10 mm處)、遠心端頸內動脈(分叉后10 mm處)、頸動脈分叉部的IMT，取其平均值。AS診斷標準：IMT≥1.0 cm為增厚，IMT≥1.3 cm為斑塊，發現IMT增厚或斑塊者即為AS。

1.3 25-OH-D的檢測

采集研究對象空腹肘部靜脈血，分離血清，-80 ℃ 保存。實驗當天取出，血清在室溫平衡至25 ℃左右，采用羅氏全自動電化學發光免疫分析儀，按25-OH-D檢測試劑盒說明書操作。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 各組頸動脈IMT及血清25-OH-D水平的比較

1)SLE患者中出現IMT≥1.0 mm或有斑塊形成者為IMT陽性組(圖1)，有9例；SLE患者IMT<1.0 mm者為IMT陰性組，有51例。健康對照組中出現IMT≥1.0 mm者有1例，IMT<1.0 mm 者有29例。SLE組合并AS發病率高于健康對照組(P<0.05)，SLE組合并AS的患者多于未合并者(P<0.05)。見表1。

2)SLE組的血清25-OH-D低于對照組(P<0.05)；在SLE組中，IMT陽性組血清25-OH-D低于IMT陰性組(P<0.05)。見表1。

圖1 SLE患者頸動脈聲像圖

組別nIMT l/mm25-OH-D ρ/(ng·mL-1)SLE組600.77±0.32*22.68±5.51* IMT陽性組91.42±0.2418.34±5.72*# IMT陰性組510.66±0.1423.45±5.15*健康對照組300.55±0.2028.24±4.66

*P<0.05與健康對照組比較，#P<0.05與IMT陰性組比較。

2.2 SLE組IMT與血清25-OH-D的相關性

IMT與血清25-OH-D呈負相關(r=-0.345，P<0.01)。

3 討論

SLE是一種慢性多系統性的自身免疫性疾病。1976年，Urowitz和Gladman首次發現了患有SLE的患者其發生心血管疾病的風險更高,而心血管疾病的病理基礎是AS[4]。有研究[5]表明35～44歲的SLE女性患者的心肌梗死發病率比同齡女性高50倍。本研究結果顯示SLE患者中IMT增厚有9例，比健康對照組的發病率高。而傳統危險因素如血脂異常、吸煙和高血壓等無法完全解釋SLE患者心血管疾病風險的升高。

維生素D是一種類固醇衍生物，主要功能是通過與甲狀旁腺、腎及胃腸道的相互作用來調節鈣的穩態、骨生成和再吸收，具有調節免疫作用。維生素D包括維生素D2和維生素D3兩種形式，首先在肝臟羥化形成25-OH-D，然后在腎臟1-α-羥化酶作用下變為活性代謝物1，25-(OH)2D，最后通過維生素D受體介導產生生物效應[6]。在臨床中，通常通過監測血清25-OH-D質量濃度來反映人體維生素D的水平，正常值≥30 ng·mL-1。維生素D除了參與傳統的鈣磷調節、維護骨骼健康外，還有可能與心血管病、腫瘤、自身免疫性疾病等慢性疾病有關[7]。有心血管危險因素的患者外周血維生素D水平偏低[8]。Kiggundu等[9]提出維生素D在脂代謝紊亂及血栓形成中參與重要作用。維生素D具有致脂肪細胞儲脂功能及延緩斑塊形成、血管管腔狹窄進程、調解AS的炎癥、氧化應激、免疫調節的作用[10]。Reynolds等[11-12]研究認為維生素D能降低趨化因子配體10的表達，從而改善內皮細胞功能，修復血管生成細胞，降低心血管風險，維生素D缺乏是SLE心血管疾病的危險因素之一。

維生素D缺乏是SLE心血管疾病的危險因素。本研究結果顯示，在SLE患者中維生素D水平比健康對照組低(P<0.05)，IMT陽性組維生素D水平更低(P<0.05)，由此，維生素D可能參與SLE的發病，而且可能是影響SLE患者早期AS形成的重要因素，原因可能是由于25-OH-D的缺乏可引起周圍血管內皮功能障礙,促進巨噬細胞向泡沫細胞轉變,加快了AS發展的進程。

一項多民族的AS研究[13]發現，非SLE的患者25-OH-D降低與心血管事件有關。Reynolds等[11]研究雖然沒有發現25-OH-D和IMT或頸動脈斑塊之間有關系，但發現在動脈斑塊高發的人群中其25-OH-D較低，而且在SLE患者中25-OH-D水平的缺乏與動脈脈沖波速度的增加有關，雖然在控制疾病活動后，其脈沖速度只能輕微減弱。這同樣也可以提示，在SLE患者中，低水平的25-OH-D人群患心血管事件的風險更大。本研究結果顯示，IMT與血清25-OH-D呈負相關(r=-0.345，P<0.01)，與其結果相符。Ravenell等[14]的研究提示，維生素D缺乏與動脈粥樣斑塊形成有關，且與SLE病程呈正相關。Robinson等[15]在兒童SLE的研究中發現，維生素D缺乏的患兒，其SLE的發病率更高，可以預測心血管疾病風險。雖然在Lertratanakul等[16]的研究中未發現維生素D缺乏與心血管事件具有相關性，但其危險比隨維生素D的增加而降低。因此，與普通健康人群相比，SLE人群的25-OH-D水平較低，且可能是導致SLE患者早期心血管事件發病率和病死率增加的一個重要因素。SLE患者25-OH-D水平明顯低于健康對照組，表明SLE患者機體缺乏維生素D。血清25-OH-D水平與IMT存在負相關，亦證實25-OH-D與SLE患者發生AS斑塊有關，提示25-OH-D可能是SLE合并心血管疾病的危險因素。Abou Raya等[17]報道補充維生素D可能可以改善SLE病情活動，所以在SLE患者中，補充維生素D可能可以改善疾病活動，而且還可能預防早發心血管疾病。

綜上所述，SLE患者維生素D水平較健康人低，維生素D的缺乏可能參與SLE早發AS的發生,補充維生素D可能可以延緩AS的發生。因此，對SLE患者，除控制血壓、血糖和血脂等傳統因素及控制疾病活動外，還應監測血清25-OH-D水平，做到早期預防，早期治療，降低SLE遠期死亡率，提高其預后及生活質量。