養血清腦顆粒聯合右佐匹克隆片治療卒中后睡眠障礙的療效

何 敏，劉志強，劉艷龍，朱曉鋼

(江西省人民醫院a.二部神經內科； b.麻醉科，南昌 330006)

睡眠障礙是指睡眠的數量、質量、時間或節律紊亂。引起睡眠障礙的病因很多，臨床上常見的是卒中后睡眠障礙，其發生率高[1]，是腦卒中的常見并發癥，會造成卒中后神經功能缺損，并與卒中的結局、預后明確相關[2]，常表現為晝夜節律紊亂，夜間失眠及白天過度嗜睡。據相關研究的薈萃分析[3]表明，卒中后睡眠障礙的發生與糖尿病、飲酒、習慣性打鼾相關。另有研究[4]表明，睡眠障礙與肥胖、胰島素抵抗、動脈粥樣硬化相關。對卒中患者的睡眠問題進行篩查和介入，能有效改善卒中的結局[2]，因此主動篩查和干預卒中后睡眠障礙具有重大意義。

養血清腦顆粒是以四物湯(當歸、川芎、熟地黃、白芍)為基礎，輔以鉤藤、雞血藤、珍珠母、夏枯草、決明子、延胡索、細辛，具有養血補血、平肝潛陽、活血通絡、鎮靜安神的功效，可用于血虛肝旺所致的失眠多夢。右佐匹克隆片是非苯二氮卓類藥物，為環吡咯酮類鎮靜催眠藥，起效時間快，半衰期短，不產生日間困倦，藥物依賴性小，為美國成人慢性失眠藥物指南[5]、中國成人失眠診斷與治療指南[6]推薦的治療睡眠障礙的一線藥物，能有效縮短入睡時間、減少覺醒時間、增加總睡眠時間，且次晨無宿醉、連續使用安全性良好的新型輔助睡眠類藥物。筆者應用養血清腦顆粒聯合右佐匹克隆片治療卒中后睡眠障礙，獲得了滿意效果，報告如下。

1 對象及方法

1.1 研究對象

選取2015年1月至2017年6月江西省人民醫院神經內科門診及住院的腦卒中后睡眠障礙患者120例，按隨機數字表法分為觀察組和對照組各60例。

觀察組男28例，女32例，年齡51～78(63.3±5.6)歲；腦卒中類型：缺血性卒中46例，出血性卒中14例；不良生活方式：飲酒30例，高鹽飲食43例，肥胖38例；高危因素：2型糖尿病34例，高血壓病36例，高脂血癥40例，既往鼾睡史37例。對照組男31例，女29例，年齡49～79(64.7±4.5)歲；腦卒中類型：缺血性卒中43例，出血性卒中17例；不良生活方式：飲酒28例，高鹽飲食40例，肥胖37例；高危因素：2型糖尿病36例，高血壓病34例，高脂血癥42例，既往鼾睡史39例。2組患者在年齡、性別、腦卒中類型、不良生活方式、高危因素等方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)，2組患者均衡可比。本研究由本院倫理委員會批準，患者自愿參與并簽署研究知情同意書。

1.2 納入及排除標準

1)納入標準：①按照全國第四屆腦血管病學術會議制定的腦卒中診斷標準[7]納入腦卒中患者，并行頭顱MRI證實存在腦卒中、卒中后出現睡眠障礙者[睡眠障礙的診斷依據中國成人失眠診斷與治療指南[6]進行診斷，表現為入睡困難(入睡時間超過30 min)、睡眠維持障礙(整夜覺醒次數≥2次)、早醒、睡眠質量下降和總睡眠時間減少(通常<6 h)，同時伴日間功能障礙]。②對睡眠質量評估使用匹茲堡睡眠質量指數問卷(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)，其評估總分≥7分者。③針對日間思睡患者行Epworth思睡量表(Epworth sleeping scale，ESS)評估，總分>6分。④依從性良好，配合研究者。

2)排除標準：精神疾病、腦腫瘤、多器官功能障礙患者，具有失語、失認等神經功能缺損患者。

1.3 治療方法

2組患者均給予相同的基礎治療，高血壓患者控制血壓在130～140/70～80 mmHg，糖尿病患者控制空腹血糖在6.0～7.0 mmol·L-1，餐后血糖在8.0～10.0 mmol·L-1，高脂血癥患者給予他汀類藥物治療，控制三酰甘油<1.7 mmol·L-1。

對照組在上述治療同時給予右佐匹克隆片(天士力帝益藥業有限公司生產)3 mg，每晚睡前半小時口服。觀察組在對照組基礎上加用養血清腦顆粒(天津天士力制藥股份有限公司生產)4 g，早、中、晚各一次沖服。每2周為一療程，2組均治療6周，每2周進行一次療效評估。

1.4 療效評價標準

痊愈：睡眠時間恢復正常或睡眠時間>6 h，睡眠程度較深，醒后精神充沛；顯效：睡眠質量明顯提高，睡眠時間延長>3 h；有效：睡眠障礙緩解，睡眠時間延長但<3 h；無效：治療后仍失眠。總有效率=(痊愈+顯效+有效)例數/總例數×100%。

1.5 評估指標

1)睡眠障礙改善評估：應用PSQI問卷對2組患者睡眠障礙治療前后進行量化評估。PSQI由19個自評條目及5個他評條目組成，參與記分的18個條目劃分為睡眠質量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、藥物及日間功能共7個因子，每因子0～3分，總分0～21分，≥7分診斷睡眠障礙，得分越高，睡眠障礙越明顯。輕度為7～11分，中度為12～16分，重度為17～21分。

2)神經功能缺損評估：按照中國腦卒中臨床神經功能缺損程度評分量表(Chinese stroke scale，CSS)對2組患者神經功能缺損情況進行客觀評估，包括意識、水平凝視功能、面肌、言語、上肢肌力、手肌力、下肢肌力、步行能力共8項內容，分數越高，病情越重。輕度為0～15分，中度為16～30分，重度為31～45分。

1.6 統計學方法

2 結果

2.1 2組療效比較

觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)，說明單用右佐匹克隆片對卒中后睡眠障礙有一定療效，聯合使用養血清腦顆粒，可起協同作用，能更有效改善卒中后睡眠障礙，提高療效。見表1。

表1 2組療效比較

2.2 2組治療前后PSQI評分比較

2組治療前后PSQI評分比較見表2：治療前2組PSQI評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療2、4、6周，2組PSQI評分均較治療前降低，且隨療程延長，PSQI評分降低更明顯(均P<0.05)；觀察組治療2、4、6周的PSQI評分均明顯低于對照組(均P<0.05)。說明養血清腦顆粒聯合右佐匹克隆片治療睡眠障礙2周始至6周結束，其效果優于單用右佐匹克隆片患者，養血清腦顆粒能協同右佐匹克隆片有效改善睡眠障礙；無論是單用右佐匹克隆片還是兩者聯合使用，隨療程延長，療效更優，同療程時聯合用藥療效更佳。

表2 2組治療前后PSQI評分比較 分

*P<0.05與治療前比較；#P<0.05與治療2周比較；△P<0.05與治療4周比較。

2.3 2組治療前后CSS評分比較

2組治療前后CSS評分比較見表3：治療前2組CSS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療2、4、6周，2組CSS評分均較治療前降低，且隨療程延長，CSS評分降低更明顯(均P<0.05)；觀察組治療2、4、6周的CSS評分均明顯低于對照組(均P<0.05)。說明養血清腦顆粒聯合右佐匹克隆片治療卒中后睡眠障礙患者神經功能缺損，從2周始至6周結束，其效果優于單用右佐匹克隆片，養血清腦顆粒能協同右佐匹克隆片更有效改善PSSD患者神經功能缺損，且無論是單用右佐匹克隆片亦或是兩者聯用，隨療程延長，對神經功能缺損的改善作用更優，同療程時聯合用藥能更有效改善神經功能缺損。

表3 2組治療前后CSS評分比較 分

*P<0.05與治療前比較；#P<0.05與治療2周比較；△P<0.05與治療4周比較。

3 討論

在缺血性及出血性腦卒中后普遍存在睡眠障礙，可影響高達78%的卒中患者，與腦卒中的各種不良后果明確相關[8]。卒中后睡眠障礙包括失眠、睡眠相關呼吸障礙、腦卒中后疲勞、白天睡眠增加等。多種直接、間接機制導致卒中后睡眠障礙，包括對基本睡眠-喚醒功能的內源性晝夜節律控制的改變、對睡眠結構的藥物依賴性影響及增加的白天不活動和過度睡眠[8]。睡眠-醒覺模式混亂不僅存在于卒中的急性期，亦存在于更長的卒中恢復期，卒中后腦損傷對睡眠微架構產生廣泛影響，可導致卒中后運動、記憶、學習等技能獲取及鞏固障礙，對神經功能的有效恢復產生諸多不利影響[8]。Kim等[2，8-9]研究均認為，睡眠在卒中后神經功能的恢復中起重要作用，腦卒中后睡眠障礙可影響卒中結局，并可加重腦損傷程度，篩查、干預及治療卒中后睡眠障礙可有效改善卒中預后，改善神經功能缺損。

養血清腦顆粒作為復方中藥制劑，具有六種有效的活性成分，能明顯改善腦微循環并減輕腦血管痙攣，對卒中后腦細胞具有特異性的神經保護作用[10]，并可有效改善睡眠障礙。其次養血清腦顆粒能促進卒中后血管生成，降低局灶性腦梗死面積，積極改善神經功能缺損，在卒中后的神經功能恢復中起重要作用[10]，具有改善卒中后睡眠障礙、改善卒中后神經功能缺損的雙重作用。Zhang等[10-11]研究發現，養血清腦顆粒對卒中后神經功能缺損，能起到有效的改善作用。而Huang[12-14]等的研究亦發現，養血清腦顆粒能在全腦缺血后減輕腦微循環障礙和海馬神經元損傷，可顯著降低血腦屏障的通透性和腦水腫，積極改善缺血性腦卒中的預后，有效改善卒中患者神經功能缺損，促進神經功能恢復。

右佐匹克隆片是佐匹克隆的立體異構體，是環吡咯酮家族的非苯二氮卓催眠藥，是γ-氨基丁酸A型受體的變構調節劑，半衰期約6 h，故服藥后次晨無宿醉。Inoue等[15-17]研究發現，右佐匹克隆片可顯著減低睡眠潛伏期，明顯增加總睡眠時間，減少睡眠后喚醒時間，有效改善入睡及睡眠維持，提高睡眠效率及質量，因此可有效改善睡眠障礙及失眠的嚴重程度，同時表現為良好的安全性，上述特點及優勢均可有效改善卒中后睡眠障礙。

本研究結果顯示：對照組單用右佐匹克隆片治療卒中后睡眠障礙，總有效率為63.33%，而觀察組在使用右佐匹克隆片的基礎上，聯合使用養血清腦顆粒，總有效率為86.67%，觀察組療效優于對照組，說明兩者對卒中后睡眠障礙均有良好的改善作用，但聯合用藥有效率更高，效果更佳；在對2組治療前，治療2、4、6周后的PSQI評分比較中發現，2組均能有效改善睡眠障礙，但聯合使用養血清腦顆粒及右佐匹克隆片對睡眠的改善優于單用右佐匹克隆片，且隨著療程延長，單用或聯合的療效均更優，當療程相同時，聯合用藥療效仍優于單用右佐匹克隆片；在對2組治療前后神經功能缺損方面進行評估時發現，無論是聯合用藥亦或是單用右佐匹克隆片，治療后神經功能缺損均有明顯改善，但聯合用藥神經功能缺損的改善更佳，且隨2、4、6周療程延長，對神經功能缺損的改善作用更優。

綜上，聯合使用養血清腦顆粒及右佐匹克隆片治療卒中后睡眠障礙患者，療程6周，可有效改善卒中后睡眠障礙的睡眠質量，積極改善神經功能缺損。