左西孟旦輔助治療在老年心力衰竭患者中的療效觀察及對(duì)細(xì)胞因子的影響研究

付麗

（長(zhǎng)沙市第三醫(yī)院 老年醫(yī)學(xué)科，湖南 長(zhǎng)沙 410015）

心力衰竭（HF）與心臟功能、結(jié)構(gòu)異常及神經(jīng)功能紊亂、血流動(dòng)力改變等有關(guān)，是多種心血管疾病的嚴(yán)重與終末階段，表現(xiàn)為心室擴(kuò)大、心肌肥厚、心室重塑，負(fù)荷或靜息時(shí)心腔壓力上升、心輸出量明顯減少，心室射血或充盈能力受損，不能充分排出回心血量，心肌細(xì)胞損傷因子與激素被過(guò)度激活，心肌結(jié)構(gòu)發(fā)生變化或缺血壞死、纖維化，心臟負(fù)荷加重等。老年人臟器功能不斷衰退，抵抗力與免疫力持續(xù)降低，因此HF患病率高，可達(dá)10%以上，老年HF病因極多、多種病因共存，輕微刺激，如情緒激動(dòng)、排便費(fèi)力、飽餐及勞累等均可成為HF誘因。治療老年HF患者時(shí)應(yīng)注重降低心肌氧耗、保護(hù)心肌、心肌重構(gòu)，盡快糾正HF，降低再住院率與病死率，逆轉(zhuǎn)近期與遠(yuǎn)期結(jié)局[1]。本文觀察了左西孟旦（LS）輔助治療在老年HF患者中的療效及對(duì)細(xì)胞因子的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年3月～2017年11月本院老年病科收治的143例老年HF患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①出現(xiàn)體液潴留、端坐呼吸、胸悶心悸、乏力氣短、咳粉紅色痰液、肺部啰音、肺水腫或肺淤血、呼吸困難等典型HF癥狀，運(yùn)動(dòng)耐力明顯降低、骶部或踝部水腫、心動(dòng)過(guò)緩或心率過(guò)快，可伴有第四心音、奔馬律、交替脈、肝大、頸靜脈怒張充盈等，或出現(xiàn)夜尿增多、日間尿量減少、味覺(jué)異常、干咳、大汗淋漓等非特異性體征；②紐約心臟病心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（NYHA）Ⅲ級(jí)～Ⅳ級(jí),左心室射血分?jǐn)?shù)≤35%；③X線、B超、冠脈造影或心電圖確診HF，NYHA分級(jí)為Ⅲ～Ⅳ級(jí)，尿量＜800 ml/d，血清鈉離子濃度＜135 mmol/L，符合Framingham診斷標(biāo)準(zhǔn)，知情同意、依從性佳。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①院內(nèi)死亡，LS應(yīng)用禁忌證，嚴(yán)重感染、哮喘，入組前3個(gè)月內(nèi)接受PCI治療，過(guò)敏體質(zhì)，智力或認(rèn)知障礙，不能遵醫(yī)囑用藥、轉(zhuǎn)院，對(duì)左西孟旦或其他任何輔料過(guò)敏的患者；②擅自換藥、停藥、加藥，接受規(guī)律透析、肌酐水平≥443 μmol/L、血清鉀＞5.5 mmol/L、心率＞120次/min，甲亢、先心病、縮窄型心包炎、心包積液、休克、嚴(yán)重瓣膜病或淀粉樣變、代謝紊亂、膿毒血癥，梗阻或限制型心肌病；③顯著影響心室充盈和（或）射血功能的機(jī)械性阻塞性疾病，終末期惡性腫瘤、心臟腫瘤、室壁瘤，肺栓塞，持續(xù)性高血壓或低血壓、低血容量者。

所有患者分為L(zhǎng)S組，參照組；LS組72例，參照組71例。LS組男41例，女31例；年齡66～89歲，平均（72.5±2.3）歲；脈壓為41～59 mmHg，平均（52.7±7.1）mmHg；HF-PEF 36例，HF-REF 32例，HF-MREF 4例；心肌擴(kuò)張27例，心律失常10例，心房顫動(dòng)16例，心肌缺血10例，風(fēng)心病3例，其他6例；糖尿病15例，高脂血癥22例，高血壓27例，冠心病35例；吸煙史20例，家族史12例；參照組男42例，女29例；年齡65～87歲，平均（72.1±2.8）歲；脈壓為40～57 mmHg，平均（52.2±7.6）mmHg；HF-PEF 35例，HF-REF 33例，HF-MREF 3例；心肌擴(kuò)張27例，心律失常8例，心房顫動(dòng)13例，心肌缺血12例，風(fēng)心病2例，其他9例；糖尿病16例，高脂血癥20例，高血壓26例，冠心病33例；吸煙史21例，家族史11例；參照組、LS組資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法 治療兩組老年HF患者時(shí)均采用了常規(guī)抗HF藥物，包括阻滯劑、他汀類、強(qiáng)心劑、硝普鈉、地高辛、螺內(nèi)酯、呋塞米、ARB/AECI、抗血小板及調(diào)脂藥物等，必要時(shí)維持面罩吸氧，治療期間保持低鹽飲食與適當(dāng)休息。同時(shí)運(yùn)用LS輔助LS組老年HF治療，起始負(fù)荷量10～12 μg/（kg·min），于60 min內(nèi)靜脈微泵完畢，隨后用LS維持靜脈點(diǎn)滴，滴速為0.1μg/（kg·min），靜滴1h后將滴速增加至0.2～0.5 μg/（kg·min），需持續(xù)靜滴24 h。維持靜滴時(shí)需根據(jù)心率與血壓調(diào)整劑量，保證心率≤120次/min，SBP≥90 mmHg，出現(xiàn)嘔吐、頭疼或頭暈等癥狀時(shí)需減少劑量。

1.3 觀察指標(biāo) 對(duì)比LS組、參照組老年HF患者的療效、細(xì)胞因子（TNF-α、IL-8、IL-6、IL-10）及心功能指標(biāo)（LVEF、LVEDD）。采集細(xì)胞因子的檢測(cè)樣本前要求禁食12 h，清晨取臥位采集5 ml肘靜脈血，加入EDTA抗凝，以1 200 r/min轉(zhuǎn)速與8 cm離心半徑分離血漿，離心時(shí)間為10 min，經(jīng)過(guò)離心處理后在-30℃溫度下保存血漿待測(cè)。用ELISI法檢測(cè)TNF-α、IL-8及IL-6，測(cè)定時(shí)采用7600型自動(dòng)生化儀及Sigma試劑盒、RayBiotech試劑盒。采用GE Ultrasound Vivid 7型彩超儀或PHILIPS IU22型彩超儀測(cè)定LVEF、LVEDD，檢測(cè)時(shí)保持左側(cè)臥位，探頭頻率為3.2 MHz，連續(xù)測(cè)定3個(gè)周期。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 病情得到控制，乏力、水腫、肺部啰音、等HF體征與癥狀消失，LVEF增加≥20%，NYHA心功能改善2級(jí)或2級(jí)以上，6 MWT（6 min步行試驗(yàn)）距離延長(zhǎng)，顯效。NYHA心功能改善1級(jí)，6 MWT距離有所延長(zhǎng)，LVEF增加≥10%，好轉(zhuǎn)。NYHA心功能改善＜1級(jí)或無(wú)改善、減退1級(jí)，LVEF增幅＜10%，無(wú)效[2-3]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 22.0分析參照組、LS組數(shù)據(jù)，心功能與細(xì)胞因子指標(biāo)為正態(tài)分布資料，以表示，用單因素t值比較組間差異；兩組療效均表示為構(gòu)成比，用Pearsonχ2值檢驗(yàn)組間差異，檢驗(yàn)水準(zhǔn)0.05。

2 結(jié)果

2.1 參照組、LS組療效比較 參照組老年HF患者的有效率為74.65%，LS組為90.28%，參照組低于LS組（p＜0.05），見表1。

表1 參照組、LS組療效比較[n（%）]Table 1 Comparison of the efficacy of the reference group and the LS group[n(%)]

2.2 兩組細(xì)胞因子比較 LS組TNF-α、IL-8、IL-6、IL-10均低于參照組（p＜0.05），見表2。

2.3 兩組間心功能比較 LS組LVEF值高于參照組（p＜0.05），LVEDD低于參照組（p＜0.05），見表3。

表2 兩組細(xì)胞因子比較（）Table 2 Comparison of two groups of cytokines

表2 兩組細(xì)胞因子比較（）Table 2 Comparison of two groups of cytokines

組別I L-1 0（p g/m l T N F-α（p g/m l）I L-8（p g/m l）I L-6（p g/m l）L S組參照組t值P值）5 4.7 5±4.1 2 6 3.9 2±6.3 1 6.5 0 4 0.0 4 6 7 1.5 3±4.2 3 7 6.9 8±6.3 7 8.0 6 7 0.0 2 8 9 5.0 6±8.2 4 9 9.7 7±6.3 5 7.6 6 4 0.0 2 1 8 5.2 2±2.1 7 9 0.8 6±5.9 3 8.5 9 3 0.0 0 4

表3 兩組間心功能比較Table 3 Comparison of cardiac function betweentwo groups

表3 兩組間心功能比較Table 3 Comparison of cardiac function betweentwo groups

LVEDD（mm）55.08±7.35 48.74±2.98 4.821 0.005組別參照組（n=71）LS組（n=72）t值P值LVEF（%）51.53±2.09 59.77±4.21 6.427 0.016

3 討論

冠心病、瓣膜病、高血壓、基因突變、肺心病、血流動(dòng)力負(fù)荷過(guò)重、心肌梗死、心肌病等均可引起HF，老年人發(fā)生HF時(shí)通常會(huì)引起循環(huán)淤血、臟器供氧或供血不足、體液與神經(jīng)活動(dòng)失常，合并癥或并發(fā)癥多、臨床表現(xiàn)隱匿，病情可隨時(shí)間推移不斷加重，可發(fā)生液體潴留、外周水腫、肺部瘀血，隨時(shí)可危及生命、預(yù)后差[4]。臨床研究證實(shí)，炎性細(xì)胞因子具有多重負(fù)面生物效應(yīng)，是引起心室重構(gòu)、心肌肥厚、心肌組織細(xì)胞凋亡與心血管惡性事件的重要誘因。過(guò)度表達(dá)的炎性因子可導(dǎo)致心肌細(xì)胞膜生成大量ICAM-1及聚集PMN，加重心肌炎癥反應(yīng)與病理?yè)p傷，導(dǎo)致細(xì)胞壞死與進(jìn)一步損傷心功能，因此可加速HF進(jìn)展。HF程度與炎性因子活性、水平呈正相關(guān)，炎性因子是預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展、HF嚴(yán)重程度與預(yù)后的主要標(biāo)志物[5-6]。炎性因子TNF-α可損傷血管內(nèi)皮生理功能，導(dǎo)致心肌細(xì)胞纖維化，干擾心肌組織Ca2+再分布，協(xié)同Angll等神經(jīng)遞質(zhì)誘使心肌生成iNOS及強(qiáng)化iNOS的表達(dá)活性，增加CO、FAS-FASI受體、caspase含量，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡與心肌重構(gòu)，減弱心肌收縮功能。由活化T細(xì)胞與巨噬細(xì)胞合成的IL-6、IL-8及IL-10能對(duì)血管壁產(chǎn)生直接破壞作用，導(dǎo)致血管內(nèi)壁細(xì)胞出現(xiàn)異常增殖問(wèn)題，致使管腔變窄及提高血管阻力，惡化心功能及引起肺水腫[7]。對(duì)此，治療老年HF需運(yùn)用藥物降低炎性因子水平、減少炎性因子生成，抑制心肌細(xì)胞凋亡通路，保護(hù)心肌與逆轉(zhuǎn)心室重塑，增強(qiáng)心室的泵血功能，改善心肌舒張與收縮功能，有效緩解HF與延緩疾病進(jìn)程。

老年人藥效學(xué)與藥代動(dòng)力較為特殊，藥物轉(zhuǎn)化與排泄減慢，容易蓄積，總體治療原則為整體化、個(gè)體化，治療HF時(shí)需簡(jiǎn)化處方、減少用藥種類與劑量，用藥時(shí)需密切監(jiān)測(cè)體征變化，緩慢調(diào)節(jié)劑量。本文分析了LS輔助治療老年HF的療效，證實(shí)有效率為90.28%，明顯高于未應(yīng)用LS的參照組，提示LS輔助治療老年HF的療效理想。LS為鈣增敏劑，生物利用率高達(dá)90%左右，0.7 h左右血藥濃度可達(dá)到最大值，未見劑量依賴、心肌氧耗量增加或心率受到明顯影響，老年HF患者耐受性好。LS能促使心肌TnC氨基有效結(jié)合肌鈣蛋白，穩(wěn)定心肌纖維的蛋白空間構(gòu)象，縮短心肌細(xì)胞的電位時(shí)程，抑制Ca2+內(nèi)流與Ca2+超載，通過(guò)干擾FAS-FASI配體、Caspse有效抑制心肌細(xì)胞凋亡與減少心梗面積[8-10]。LS能選擇性抑制PDEs-3，增加cAMP含量，激活K+ATP、K+通道與開放K+通道，增加K+內(nèi)流，減少細(xì)胞內(nèi)的Ca2+，有效舒張血管，降低血管阻力、楔嵌壓與肺動(dòng)脈壓，使血管馳緩，因此有助于擴(kuò)張外周血管與冠狀動(dòng)脈，增加組織器官血液灌注與降低心室負(fù)荷，增強(qiáng)心肌抗缺氧缺血能力，有助于保護(hù)心肌與增強(qiáng)心肌收縮、舒張能力，改善心臟血流動(dòng)力、射血功能，提高每搏量與心輸出量[11]。LVEF與LVEDD可反映心臟舒張功能變化，本研究的LS組LVEF為（59.77±4.21）%，LVEDD（48.74±2.98）mm，心功能優(yōu)于參照組。LS還能降低TNF-α、IL-8、IL-6、IL-10等細(xì)胞因子水平，抑制炎性介質(zhì)活性，具有抗氧化、調(diào)節(jié)免疫、抗炎作用，有效抑制心肌凋亡與重塑，阻止HF病情惡化[12]。本研究中的LS組TNF-α與IL-6等細(xì)胞因子水平均比參照組低，證實(shí)了上述觀點(diǎn)。總之，運(yùn)用LS輔助老年HF治療可改善療效。