恩度聯合順鉑胸腔內注射治療癌性胸水的療效及安全性分析

饒曉軍，龍劍，查國華，梅浪華，鄭奇，李鷹飛

（江西省撫州市第一人民醫院腫瘤內科，江西 撫州 344000）

惡性胸腔積液是由胸膜惡性腫瘤或胸膜轉移引起，多見于消化道腫瘤、肺癌、乳腺癌,胸水癌細胞檢查有助于鑒別。惡性胸水病機復雜，目前認為與毛細血管通透性提高；淋巴回流障礙；腫瘤細胞釋放蛋白因子滲出至胸腔；病變胸膜血管內皮生長因子（VEGF）大量分泌，侵犯胸膜后引發炎性反應，血液回流受阻；腫瘤細胞釋放蛋白因子滲出至胸腔[1]。本病治療難度大，一旦形成惡性胸腔積液預后不良。目前認為胸腔內化療藥物注射具有較好療效，操作簡單且起效更快。1971年Folkman教授首先提出新生血管是腫瘤生長重要基礎，VEGF可促進內皮細胞分裂，提高血管通透性，是誘發胸水產生的重要因素[2]。我們采用恩度聯合順鉑胸腔內注射治療癌性胸水效果顯著且安全可靠，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 將2008年10月～2011年9月于本院腫瘤科確診為癌性胸水的80例患者納入研究，采用隨機數據表法進行分組。對照組男23例，女17例，年齡49～75歲，平均（59.43±6.76）歲。腫瘤發病部位：肺部35例，非肺部5例。分期：ⅢA期8例，ⅢB期12例，Ⅳ期20例。胸腔積液量：中量者26例，大量者14例；觀察組男24例，女16例，年齡48～73歲，平均（60.08±6.43）歲。腫瘤發病部位：肺部33例，非肺部7例。分期：ⅢA期7例，ⅢB期13，Ⅳ期20例。胸腔積液量：中量者25例，大量者15例。兩組臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性。診斷標準參照《臨床腫瘤內科手冊》[3]：可見刺激性干咳，咳痰，胸悶胸痛，存在惡性腫瘤原發病灶，CT檢查可提示占位，均行病理確診。納入標準：①符合診斷標準，KPS評分≥60分，預計生存期≥6個月，并已知情同意者；②均為初次治療且所有患者納入研究前經醫學倫理會審核。排除標準:①肝腎功能、造血功能嚴重障礙者；②受試藥物過敏者。

1.2 治療方法 B超定位選擇穿刺點，定位后對穿刺點附近皮膚行常規消毒，局麻完畢，置入穿刺針直至出現突破感即表明穿刺成功。自針芯緩慢將配套引導鋼絲置入胸腔，然后將穿刺針緩慢退出，置入中心靜脈導管，拔除導引鋼絲，留置引流袋并行固定處理。對照組：順鉑（錦州九泰藥業，生產批號H21020212），第1天、第8天時采用60 mg/m2+200 ml生理鹽水配伍胸腔內注射。治療組：聯合恩度(山東先聲麥得津，生產批號20131108)30 mg+200 ml生理鹽水+順鉑60 mg/m2治療。化療前常規口服20 mg地塞米松，2次/d，連用3 d，化療前30 min靜推西咪替丁300 mg，苯海拉明50 mg，注意水化以免腎臟損傷，21 d為一個化療周期，均行1個周期治療。

1.3 觀察指標 比較兩組患者VEGF水平改善情況，清晨空腹采集肘靜脈血，離心處理后用ELISA方法檢測，試劑由芬蘭Oiron公司提供，且同一批次；比較兩組臨床療效[4]。完全緩解（CR）：治療后患者已無胸腔積液；部分緩解（PR）：積液減少量不少于50%；穩定（NC）：減幅不足50%；進展（PD）：積液無明顯變化。有效率（RR）為PR+CR總和；比較兩組不良反應情況。

1.4 統計學方法 所收集數據SPSS 21.0統計分析，計數資料以百分數和例數表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料采用表示，組間比較采用t檢驗；以p＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組VEGF比較 兩組治療前VEGF差異無統計學意義；治療后，對照組VEGF水平未改善，治療后觀察組VEGF水平降低，且數值低于對照組，差異具有統計學意義（p＜0.05），見表1。

表1 兩組VEGF比較（，mg/L）Table 1 Comparison of two groups of VEGF(，mg/L)

表1 兩組VEGF比較（，mg/L）Table 1 Comparison of two groups of VEGF(，mg/L)

治療后210.52±26.65 184.62±23.70 35.287＜0.05組別對照組觀察組t值P值例數40 40治療前216.72±28.63 211.37±27.72 0.793＞0.05

2.2 臨床療效比較 觀察組總有效率67.50%（27/40），高于對照組的45.00%（18/40）（χ2=4.114，p＜0.05），見表2。

表2 臨床療效比較（n，%）Table 2 Comparison of clinical outcomes(n，%)

2.3 不良反應比較 兩組不良反應主要為惡心嘔吐、骨髓抑制、肝功能損傷和疲勞，各發生率無顯著差異；兩組Ⅲ+Ⅳ度不良反應發生率差異無統計學意義，見表3。

3 討論

惡性胸腔積液見于晚期惡性腫瘤，多由肺癌引起，一旦出現惡性胸腔積液即提示著病情已到晚期，預后極差，可引起呼吸困難，并可因胸水消耗大量蛋白質及體液，給患者身心造成嚴重影響[5]。對于此類患者而言全身性治療不良反應大，不少患者往往難以耐受，因此局部治療的應用價值逐漸得到重視。惡性胸腔積液治療方法較多，如胸穿引流、中藥制劑或生物制劑等均應用較為普遍，但效果有限，國內外指南推薦證據級別低[6]。有學者指出對于惡性胸腔積液患者而言腔內給藥具有重要意義，可使藥物直接作用于胸膜，且藥物經血液循環再次分布于腫瘤組織，起到“雙通路治療”目的[7]。

表3 不良反應比較（n，%）Table 3 Comparison of adverse reactions(n，%)

順鉑是臨床常用的化療藥物，被廣泛應用于胸腔內灌注治療，可有效阻止癌細胞DNA復制及合成，殺滅腫瘤細胞的同時還可加速積液吸收，療效已得到多項研究證實[8]。研究表明，新生血管生成在腫瘤增殖、生長過程中發揮著重要作用，腫瘤生長依賴于新生血管的建立，新生血管是腫瘤細胞獲取養分的通道，并且提高腫瘤細胞向遠處轉移的能力。VEGF在新生血管形成中發揮著關鍵作用，因此通過抑制VEGF水平以抗腫瘤已經成為臨床治療的新思路。恩度是我國在該領域研制而成的首個血管內皮抑制素，可有效抑制腫瘤新生血管形成，使腫瘤細胞營養供應遭到阻斷，并可使癌細胞調亡過程加速[9-10]。

本研究對照組單用順鉑胸腔內注射，觀察組聯合恩度治療，結果顯示觀察組有效率77.50%，高于對照組的55.00%，證實了其顯著療效；治療后對照組VEGF水平未見明顯變化，觀察組則較前降低，且明顯低于對照組，新生血管得到抑制，而此很可能是取得顯著療效的關鍵；不良反應是評估化療方案安全性的重要依據。本研究不良反應方面，兩組不良反應均主要表現為惡心嘔吐、骨髓抑制、肝功能損傷、疲勞，但兩組發生率組間比較均無顯著差異，提示恩度聯合應用并不會增加不良反應發生幾率。筆者還發現，兩組不良反應Ⅲ度以上的患者比例較低，證實了順鉑胸腔注射給藥的安全性。綜上，筆者認為恩度聯合順鉑胸腔內注射治療癌性胸水效果顯著，值得推廣。