非心肌梗死冠心病患者的心肌微循環阻力指數及相關因素分析

劉興邦，何立蕓，曹軻，韓江莉，崔鳴，張永珍，徐昕曄，汪宇鵬，王方芳，牛杰，王貴松，高煒，郭麗君

冠狀動脈微血管疾病（CMVD）是指在多種致病因素作用下，冠狀前小動脈和小動脈的結構和（或）功能異常所致的勞力性心絞痛或心肌缺血客觀證據的臨床綜合征[1]。微循環阻力指數（IMR）是一種可重復、經壓力/溫度導絲在微循環最大擴張狀態下測定的反映心肌微循環功能的有創指標[2]。目前，IMR研究主要限于急性心肌梗死，在指導微循環保護、評估患者預后和藥物療效等方面具有一定作用[3]。本研究意在評價IMR檢測在非心肌梗死冠狀動脈性心臟病（冠心病）或疑診缺血性胸痛患者中的可行性，以及微循環狀態評估狀況，同時分析IMR測值的相關影響因素。

1 資料與方法

研究對象：連續入選2013-11至2017-11在我院接受擇期冠狀動脈造影（CAG）的心絞痛或疑似缺血性胸痛患者101例，其中男性68例，平均年齡（60±10）歲，其體重指數（BMI）、最后臨床診斷、冠心病危險因素、用藥情況、實驗室和超聲心動圖資料等臨床資料均記錄在案。其中，左心室舒張末內徑（LVEDD）增大定義為女性＞50 mm，男性＞55 mm；病變血管定義為目測病變直徑狹窄≥50%，由有介入診療資質的術者目測，同時收集受試者病變血管及數目、靶血管狹窄等病變形態學參數。以IMR≥25 U定義為冠狀動脈微血管疾病，分析IMR異常的發生率和影響因素。所有受試者均簽署知情同意書。患者有以下情況予以排除：（1）心肌梗死；（2）紐約心臟協會（NYHA）心功能分級≥Ⅲ級；（3）基礎收縮壓≤100 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）；（4）心率≤ 60 次 /min，或Ⅱ度以上房室阻滯，或心房顫動、心房撲動；（5）對三磷酸腺苷、碘造影劑過敏；（6）正在服用5型磷酸二酯酶抑制劑；（7）有哮喘或嚴重慢性阻塞性肺病史；（8）嚴重肝腎功能衰竭；（9）罹患惡性腫瘤或有自身免疫性疾病病史；（10）嚴重感染；（11）妊娠或哺乳期女性；（12）主動脈開口病變；（13）移植血管病變；（14）慢性閉塞病變。

IMR檢測：靶血管病變直徑狹窄＜90%時先行冠狀動脈血流儲備分數（FFR）評估，FFR＞0.80的血管直接檢測IMR，狹窄≥90%或FFR≤0.80的血管在行經皮冠狀動脈介入治療（PCI）后檢測IMR。使用雅培醫療器械有限公司（圣猶達）的冠狀動脈生理記錄儀和壓力/溫度導絲（PressureWireTMCertus），按照我中心操作流程[4]檢測FFR和IMR。FFR為肘正中靜脈輸注三磷酸腺苷（ATP）140 μg/（kg·min）后充血狀態下冠狀動脈內壓力（Pd）和冠狀動脈口部（Pa）比值，IMR值為Pd與熱稀釋曲線上充血狀態下的平均轉運時間（Tm）的乘積。

統計學分析：應用SPSS 22.0進行統計分析。正態分布的計量資料以均數±標準差表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析。非正態分布的計量資料以中位數（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，多組間比較采用Kruskall-Wallis H檢驗。計數資料以例數（百分比）表示，組間比較采用卡方檢驗。單因素相關性分析采用Pearson和Spearman相關性檢驗。多因素分析采用多元線性逐步回歸，納入標準為P≤0.05，剔除標準為P≥0.10。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 101例患者臨床基本資料（表1）

101例患者中不穩定性心絞痛（UAP）75例，穩定性缺血性心臟病（SIHD）26例，高血壓61例，糖尿病34例，大部分患者血糖、血脂控制尚可，心功能指標無明顯異常。

CAG和FFR檢測結果：101例患者中檢測的116支靶血管，基線靶血管狹窄為80%（50%～90%），各靶血管狹窄程度PCI術前差異無統計學意義。PCI治療69支靶血管，平均FFR為0.89±0.06。

表1 101例患者臨床基本資料[例(%)]

2.2 微循環阻力指數比較（表2） 及相關分析

IMR檢測成功率100%，無檢測相關并發癥。IMR為14.2（11.4，19.9）U，平均數16.7 U；IMR≥25 U的患者共17例，中位數29.2（27.6，36.7） U。UAP和 SIHD 患者的IMR中位數值差異無統計學意義（P=0.648），兩組IMR值≥25 U的患者比例差異也無統計學意義（18.7% vs 15.4%，P=0.706）。

單因素分析結果顯示，伴有高血壓、服用鈣拮抗劑（CCB）的患者，其IMR高于對應的非高血壓（P=0.024）和未服用CCB的患者（P=0.020）；而服用他汀類藥物、LVEDD增大的患者，IMR低于對應的未服用他汀類藥物（P=0.008）和LVEDD正常組（P=0.005）。IMR值在性別、靶血管、基線血管病變直徑狹窄、是否PCI治療和置入的支架數目等觀測指標間差異無統計學意義（P均＞0.05）。

表2 微循環阻力指數值在分類變量中的比較

將IMR與表1中包括的實驗室檢查、超聲心動圖指標、FFR等所有連續變量進行Spearman相關分析：IMR僅與空腹血糖、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、FFR水平呈正相關（r=0.203，r=0.203，r=0.207，P均 ＜0.05），而與左心室質量指數（LVMI）呈負相關（r=-0.205，P＜0.05）。

多重線性回歸分析結果顯示，空腹血糖、LVEDD、他汀類藥物、CCB為IMR的獨立影響因素。再將年齡、性別等表1中的其他指標納入模型，結果并無變化，即服用他汀類藥物、LVEDD增大為IMR獨立負相關因素（β=-8.568，T=-3.898，P＜0.001；β=-7.015，T=-3.192，P=0.002），空腹血糖、服用CCB為IMR獨立正相關因素（β=1.177，T=3.023，P=0.003；β=3.250，T=2.430，P=0.017）。

3 討論

Fearon等[5]研究證明IMR和實際微循環阻力有很好的相關性，與冠狀動脈血流儲備（CFR）比較，IMR可重復性強，并較少受血流動力學因素的影響[6]。先前的研究主要集中在急性心肌梗死患者，本研究僅納入心絞痛或有客觀缺血表現的胸痛患者，排除心外膜有功能學意義的病變后成功檢測IMR，結果發現，這些非心肌梗死冠心病患者IMR值中位數為14.2 U，近17%存在CMVD；空腹血糖、LVEDD、他汀類、CCB可能是影響IMR的獨立因素，而年齡、性別、伴隨疾病、冠狀動脈解剖和心功能狀態等臨床因素并不影響IMR測值。

目前，IMR在不同人群中的參考范圍尚無定論。非冠心病患者中進行的研究[7]顯示，IMR正常值＜25 U。本研究中約17%的患者IMR≥25 U，且UAP和SIHD患者中的結果類似，提示部分無心外膜冠狀動脈缺血病變的非心肌梗死冠心病患者存在CMVD。還有研究[8]與本研究結果相似，顯示擇期PCI后即刻IMR≥25 U者約占總患者數的25%。

心血管危險因素與CMVD發病有關。例如，吸煙者電子發射型計算機斷層顯像（PET）檢測的CFR較低[9]；CFR與HDL-C呈弱的正相關，而與高膽固醇患者的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）呈負相關[10]；無冠心病的高血壓患者CFR值降低[11]；糖尿病患者有更低的CFR值[12]等。本研究對傳統危險因素與IMR的關系進行了分析，發現高血壓患者的IMR值較高，而且IMR與空腹血糖正相關，這與Layland等[13]的研究結果一致。但多因素分析提示僅有空腹血糖是IMR的獨立影響因素。相反，本研究發現IMR與被認為具有心血管保護作用的HDL-C水平呈正相關，而與LDL-C水平不存在相關性，與前述研究不符。可能是由于病例數較少且基線血脂水平基本正常，同時92%的患者已接受他汀類藥物治療的原因。

理論上IMR越高，心功能相關指標越差，這在急性心肌梗死患者IMR研究中得到了證實[14]。然而，本研究卻發現IMR與LVMI負相關，IMR值在LVEDD增大的患者中反而較低。分析與理論相悖的原因，推測與入選的絕大部分患者的心功能或心臟結構仍處于正常水平有關，不除外微循環功能代償對維持這種正常發揮了保護作用。這一假設需要在不同心力衰竭階段的冠心病患者中測量IMR或觀察IMR在同一患者疾病進展過程中的變化來證實。

與先前的研究一致，本研究亦發現IMR不受PCI前血管狹窄、病變血管數、是否介入治療等因素的影響，并且左前降支（LAD）、左回旋支（LCX）、右冠狀動脈（RCA）間的IMR測值差異不大。近期Kobayashi等[15]研究也發現三支冠狀動脈IMR反映的CMVD發病率無統計學差異。這一結果為疑診CMVD的患者通過一支冠狀動脈IMR檢測反映心臟整體的微循環狀態提供了依據，但需要大樣本量研究進一步考證。

他汀類藥物可能通過抗氧化、抗炎以及降低膽固醇作用改善冠狀動脈微循環阻力。兩項分別納入了80例SIHD和77例非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征（NSTE-ACS）患者的隨機對照研究[16，17]發現，PCI前他汀預處理患者術后IMR更低。本研究結果與上述一致，并提示他汀應用是IMR的獨立負向影響因素。但未服用他汀類藥物患者僅11例，可能因抽樣誤差影響結論。

CCB是治療CMVD的一線藥物，但本研究卻發現應用CCB是IMR測值的正向獨立影響因素，難以給出合理解釋，不除外與口服CCB的患者均患高血壓以及所用CCB皆為二氫吡啶類有關。

IMR與預后的隨訪研究發現，ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者直接PCI術后即刻IMR是全因死亡或心力衰竭再住院[18]的獨立預測因子。NSTEACS患者中進行的研究也發現，入院 48 h內靶血管PCI后即刻IMR是心臟主要不良事件的唯一獨立預測因素[19]。擇期PCI患者術前IMR能預測PCI相關的微血管損傷[20]。本組患者的臨床隨訪尚在進行。

本研究的主要局限性是單中心研究和相對較小的樣本量，特別是分類變量間例數相差過大等可能導致統計效能較低。

綜上所述，本研究提示IMR臨床應用安全可行，可能是冠心病患者微循環狀態特異性的評價指標。