偽狂犬病及其根除：美國經歷的回顧—偽狂犬病的流行病學

譯校│劉林青 張淼潔（中國動物疫病預防控制中心）

一、歷史

偽狂犬病在二十世紀六十年代末、七十年代初成為美國一種重要的豬病。美國早在十九世紀中期就有關于該病的描述。該病當時在牛群中傳播，被稱為“瘋癢病”。首次報道偽狂犬病的科學文獻是奧葉茲基（Aujeszky）于1902年在匈牙利發表的一份報告。二十世紀三十年代，肖普（Shope）開始關注美國豬群偽狂犬病流行率的血清學研究。二十世紀七十年代中期，美國首次出現偽狂犬病大規模臨床發病事件。除了日本、澳大利亞、加拿大、丹麥和英國等完成根除項目的國家，偽狂犬病在其他養豬密集的國家普遍流行。

普遍觀點認為，偽狂犬病與豬只飼養密度密切聯系。這一觀點基于以下觀測結果：在全球偽狂犬病蔓延的各個地區，偽狂犬病發病率隨著對豬只飼養密度的增加而增加。其他豬病（例如胸膜肺炎放線桿菌）的流行也與養殖方式之間存在著類似的聯系。

據推測，偽狂犬病病毒致病性的改變是導致偽狂犬病臨床發病率和嚴重程度不同的原因。早期研究中偽狂犬病毒株表現為低毒力，而當前存在多種致病性不同的毒株。但是，其他一些研究指出，二十世紀三十年代偽狂犬病發病期間，仔豬的死亡率較高。這說明偽狂犬病強毒株在二十世紀七十年代該病蔓延之前就已經存在。想徹底了解偽狂犬病發病率和嚴重程度上升的原因，可能需要對這兩種解釋進行研究，并繼續開展討論。

盡管原因不明，美國豬群感染偽狂犬病的比例已明顯上升。美國商品豬偽狂犬病血清陽性率從1974年的0.56%上升至1983—1984年的8.18%。出于對偽狂犬病感染數量快速增長的擔憂，1983年，5個州針對119個偽狂犬病感染豬群啟動了一個試點項目，目的是考察豬群和區域凈化偽狂犬病的可行性。最后，有116個豬群（97.5%）成功凈化了偽狂犬病。經進一步探討，1987年召開的美國豬肉大會通過一項決議，決定于1989年1月1日啟動為期10年的國家偽狂犬病根除項目。

◎圖1 偽狂犬病傳播概況

二、病毒特征

偽狂犬病由皰疹病毒引起。偽狂犬病病毒的重要特征包括：感染宿主范圍廣；能造成潛伏性感染；在環境中存活能力差；免疫應答不能防止感染的發生。

1.宿主范圍。大多數皰疹病毒具有很強的宿主特異性，但偽狂犬病病毒的宿主范圍很廣。豬是這種病毒的“天然宿主”，也是其他動物的主要感染源。豬以外的易感動物被認為在感染偽狂犬病之后“只有死路一條”，因為該病能快速致死且無法轉移，鮮有例外（見圖1）。

包括牛、綿羊、山羊、狗、貓在內的若干種家養動物易發生自然感染，馬和禽類則對自然感染具有抵抗力。許多野生動物也易發生自然感染。浣熊、臭鼬、大鼠、小鼠、兔子、豪豬、狐貍、獾、貂、雪貂、水獺、鹿、野生豬、西貒等野生動物都曾被報道感染偽狂犬病（表1）。此外，動物園和毛皮動物飼養場的圈養動物也曾被報道感染偽狂犬病。

2.潛伏期。能以潛伏狀態存在于感染豬體內是皰疹病毒的一個重要特征。

表1 物種對偽狂犬病的抵抗力

感染偽狂犬病的豬可能在初次感染數月之后激活潛伏性病毒并排毒。偽狂犬病的潛伏性感染在豬群中似乎非常普遍（動物感染實驗表明潛伏感染率接近100%）。因此，所有感染偽狂犬病的豬均必須視為潛在感染源。

研究人員已利用免疫抑制劑開發出若干種人工激活潛伏性偽狂犬病病毒的方法。人們認為，激活潛伏性病毒需要“天然的”免疫抑制條件，比如分娩時或極端環境下，但相關機制尚未明確。病毒激活在偽狂犬病傳播中的重要性難以評估，因為潛伏的固有頻率尚不得而知。但是，偽狂犬病在地方性感染種豬群內傳播較慢的情況表明，潛伏性病毒被激活的情況很少發生。

表2 偽狂犬病病毒在各類污染物上的存活情況

3.病毒在環境中的存活能力。包括偽狂犬病病毒在內的皰疹病毒在體外缺乏穩定性。偽狂犬病病毒在環境中的存活受pH、溫度和濕度共同影響。pH低于4或高于9對病毒的影響極大。相比略高于凝固點的溫度，略低于凝固點的溫度會令病毒更快速地失活。研究人員已經確定該病毒在環境中各種表面和污染物上的存活時間（見表2）。在最佳的濕度、pH和溫度條件下，某些病毒可存活40天（98.6°F）或120天（39°F）。但是，實際環境基本無法提供這些條件。事實上，在動物宿主體外以感染劑量存活的病毒數量可能非常有限。夏季，偽狂犬病病毒在豬或野生動物的尸體內可生存至少一周的時間。用含有感染組織的飼料對豬開展的感染實驗表明，偽狂犬病病毒的存活時間少于24小時。病毒在大多數情況下可能只存活數天，但在特定條件下的存活時間則存在變數。

利用消毒劑可有效清除環境中各種表面上的偽狂犬病病毒，要求消毒前清除所有有機物。室溫下，鄰苯基苯酚可在5分鐘內令所有病毒失活。季銨化合物、醋酸氯己定、碘和5%的氫氧化鈉可在5分鐘內令90%的病毒失活。

4.存在中和抗體時的感染情況。能感染有抗體的動物并在其體內復制是皰疹病毒的另外一個特征。這些抗體可從初乳或血清中被動獲得，或通過接種疫苗或發生感染時主動生成。保護性抗體可減輕發病豬的臨床癥狀，增加感染所需的病毒劑量。關于接種疫苗能否降低潛伏性感染頻率，當前已發布的研究結果之間存在沖突。目前尚未出現能阻止病毒潛伏的疫苗。

三、臨床癥狀

偽狂犬病感染病例中觀察到的臨床癥狀的嚴重程度和類型取決于眾多因素。動物種類是最重要的決定因素，因為偽狂犬病對豬的影響有別于其他動物。豬以外的物種一般呈現嚴重的中樞神經系統癥狀（與感染狂犬病的癥狀類似），并伴隨嚴重的瘙癢（嚴重程度可導致動物出現自殘行為）。出現臨床癥狀后，它們會在幾天之內死亡，鮮有例外。

豬臨床癥狀的嚴重程度和類型則是年齡、特異性/非特異性免疫和共感染的結果。此外，毒株型、劑量和感染途徑對此也有重要影響。臨床隱性感染豬群約占感染豬群總數的一半。

豬在感染時的年齡對臨床癥狀的嚴重程度和類型有著重要影響。相比成年豬，仔豬受到的影響更為嚴重。兩周齡內豬的死亡率高達100%。這個周齡段可能出現無先兆的猝死現象。死亡之前通常觀察到的臨床癥狀包括高燒、精神不振、食欲減退、痙攣、走路搖晃等。偶爾也會出現失明、嘔吐、腹瀉等癥狀。接種過疫苗或獲得母源抗體的仔豬受到的影響相對較輕。臨床癥狀隨周齡的上升而減輕。成年豬可能只會出現發燒或持續數天食欲不振的癥狀。妊娠母豬可能吃掉幼崽，或者產下木乃伊胎、死胎或身體虛弱的仔豬，具體取決于母豬被感染時所處的妊娠階段。

感染病毒的劑量、途徑、毒株型等特征是決定臨床癥狀嚴重程度和類型的主要因素。臨床特征的變化很大程度上是由不同毒株的毒力和組織嗜性差異引起的。不同毒株的毒力差異很大，高致病性毒株的毒力處在一個極端，用于豬免疫接種的減毒株的毒力則處在另一個極端。體外感染性似乎與體內毒力存在密切聯系。不同毒株的組織嗜性是毒株變異影響臨床癥狀的一個方面。高毒力毒株似乎更容易感染神經組織，而某些低毒力毒株則更具親肺性，更容易感染呼吸系統上皮細胞并造成呼吸系統疾病（而非神經系統疾病）。據報道，不同的毒株感染會在不同程度上降低肺泡巨噬細胞的殺菌能力，感染偽狂犬病病毒的肺泡巨噬細胞在細胞內殺滅多殺巴斯德桿菌的能力有所減弱。這些影響會導致生長肥育豬患上嚴重的呼吸系統疾病，同時并發放線桿菌（嗜血桿菌）肺炎、巴斯德菌肺炎等疾病。

四、傳播

偽狂犬病病毒在豬群中存在并向其他物種傳播期間，豬扮演了核心角色。感染豬排毒是豬和其他動物感染的主要渠道。研究人員已對豬在初次感染后排毒的模式進行了描述（見圖1）。

與攜帶偽狂犬病病毒的感染豬發生面對面接觸被認為是病毒在豬群中傳播的主要方式。病毒通常在感染后24小時內開始通過口咽分泌作用排出，排出濃度在感染后3～6天內達到峰值。排毒持續時間取決于毒株型、感染劑量和免疫狀態等眾多因素。排毒過程通常在感染期過后14～21天結束。但有報道，在這之后仍會出現斷斷續續的排毒現象。相比最初的感染期，潛伏性病毒被激活后的排毒過程似乎持續時間較短，排出濃度也較低。

污染物、經胎盤傳播、繁殖、人工授精、胚胎移植、食用被感染的組織或被感染的乳液均可能造成感染，但并不屬于常見的感染途徑。研究表明，病毒能夠隨氣溶膠靠風傳播（傳播距離最長達約11千米），但只有間接證據能為此提供支持。有文章表明，病毒可以以氣溶膠形式從感染豬傳至牛和豬的體內（傳播距離最長達約18米）。這些傳播方式要求被圈養豬在理想的病毒生存條件和適當的風力下同時排出大量病毒。風力傳播被視為病毒在相對較短距離內傳播的少見途徑。

豬以外的動物偶爾會成為養豬場感染偽狂犬病的渠道。狗、貓、大鼠和浣熊在養殖場之間扮演的病毒攜帶者角色受到高度關注。這些動物食用感染豬的組織（例如尸體、胎盤）之后可能被感染。大鼠和浣熊對偽狂犬病病毒有很強的抵抗力，只有在食用組織的病毒載量很高的情況下才會被感染。這些動物內部的接觸行為不會導致病毒的橫向傳播，豬最有可能通過食用這些動物的尸體感染偽狂犬病。因此，這些動物在不同養殖場之間傳播病毒的可能性取決于豬群之間的距離、環境衛生（尸體是否被及時處理）和這些動物與豬之間的屏障。鑒于偽狂犬病病毒幾乎能使豬以外的所有動物迅速死亡，這種傳播方式可能僅限于單個養殖場或小面積區域。

在美國某些地區，野生豬也可能成為偽狂犬病的感染源。偽狂犬病可長期存在于野生豬群中，并在野生豬與家豬發生相互接觸的情況下傳給家豬。

五、疫苗

偽狂犬病疫苗自1976年首次面市以來已被廣泛使用。理想情況下，疫苗應可防止偽狂犬病急性發作造成的臨床損失，防止未感染豬感染或發生潛伏感染，防止感染豬病毒被激活或排毒，并可將感染豬與接種疫苗豬區分開來。當前使用的疫苗能實現這些目標中的一部分，但不能實現所有目標。一般而言，接種疫苗可降低感染偽狂犬病臨床癥狀的嚴重程度。當前使用的商品疫苗不能完全防止感染，但可提高感染所需的病毒劑量。接種疫苗還可減少感染豬排毒，降低病毒潛伏的頻率。另外，雖然尚未證實，疫苗或許能降低潛伏性病毒的激活率。

目前有若干種疫苗能鑒別感染豬與接種疫苗豬。利用自然致弱或基因工程技術敲除疫苗毒株特定的非必要的基因，是這種鑒別功能的基礎。疫苗配套的血清學檢測方法用于檢測是否存在被刪除基因的抗體。若存在此類抗體，說明接種疫苗的動物感染了野毒株，或者是接種疫苗采用的是未敲除該特定基因的產品。目前已有若干種缺失不同基因的疫苗上市。所有這些疫苗均配有具體的血清學試驗方法。特異性疫苗的出現提升了豬群和各地區偽狂犬病控制和根除項目的靈活性。使用疫苗的數量和相關配套檢測方法應認真記錄在案，以充分發揮疫苗的作用。

六、診斷

通過鑒定偽狂犬病病毒（取感染的組織利用免疫熒光抗體或過氧化物酶標記技術開展檢測），可確診動物是否被感染。組織特征性病變可作為動物感染偽狂犬病的證據，但應用最廣泛的檢測方法是通過血清學檢測確定是否存在偽狂犬病抗體。研究人員已開發出多種試驗方法，其中一些方法被廣泛用于檢測發現感染動物。

1.血清中和試驗已成為對比新試驗方法的標準，且仍被視為可作為決定性判斷依據的血清學試驗方法。由于血清中和試驗涉及血清污染問題，且需要花費大量的時間和人力，這種方法在許多實驗室已被酶聯免疫吸附法（ELISA）所取代。

2.ELISA檢測速度快、靈敏度高，支持自動化操作，被作為特異性疫苗的配套檢測方法。它通常作為初篩檢測，用于血清中和試驗之前。

3.乳膠凝集試驗同樣具有速度快、靈敏度高的特點，被眾多診斷實驗室所采用。作為一種現場試驗方法，乳膠凝集試驗可在養殖場開展，且無須專門添置讀數設備。未來可能出現其他能快速鑒別感染豬與接種疫苗豬的現場試驗方法。

七、控制項目

豬群獲得“偽狂犬病陰性”狀態的最佳方法首先是避免豬群被感染。攜帶病毒的感染豬被認為是豬群之間偽狂犬病的主要傳播者。為確保豬群滿足最低生物安全要求，豬只在被引入豬群之前均必須接受檢測。此外，豬在混入豬群之前接受為期30天的隔離和二次檢測可提高防止病毒進入豬群的概率。其他生物實施安全措施，如限制人員流動、防控寄生蟲和設備消毒等也可降低偽狂犬病傳入豬群的概率。

豬群凈化方法包括檢測和清除感染豬、清群重建以及仔豬隔離。結合這些凈化程序，特異性疫苗的出現提供了一種新的選擇方案。為指定豬群確立適當的凈化方法時，必須考慮一些因素，包括：豬群規模、豬群類型（如豬群所處生長階段、品種等）、維持現有基因庫的必要性、設施條件、現金流、管理能力、混合感染史等。

八、監測和發現病例

隨著國家根除項目的推進，為防止偽狂犬病繼續蔓延并制定豬群凈化計劃，需要識別所有感染偽狂犬病的豬群。目前，相關機構根據不同州項目之間的差異采用多種識別感染豬群的方法。鑒于“偽狂犬病根除項目標準”對這些方法已做出全面的定義，“豬偽狂犬病根除指南”僅進行了簡單的討論。防止偽狂犬病繼續蔓延的措施包括保育豬監測計劃、合格陰性豬群計劃、控制接種豬群計劃及要求種畜在流動之前接受偽狂犬病血清檢測。這些措施旨在限制感染豬的流動，進而控制偽狂犬病的蔓延。

其他一些措施也可適當用于檢測發現感染豬群，包括：市場屠宰監測計劃、第一點檢測計劃、在感染豬群和合格陰性豬群周邊開展循環檢測、感染豬群動物進出跟蹤和臨床發病報告（由生產商、獸醫和診斷實驗室報告）等。