患上“舞蹈癥”的基因豬

大臉兔

今年年初，由我國科學家領銜的國際研究團隊首次利用基因編輯技術和體細胞核移植技術，成功培育出世界首例亨廷頓舞蹈癥基因敲入豬。這是繼世界首只轉基因亨廷頓病猴模型之后，由中國科學家主導，在豬模型上取得的重大科學突破，首例“舞蹈癥豬”能精準地模擬人類神經退行性疾病——亨廷頓舞蹈癥，為我國腦科學與類腦研究提供了最新手段，也標志我國大動物模型研究走在了世界前列。

亨延頓舞蹈癥究竟是怎么回事？科學家們為什么要選豬來做實驗，而不是其他牛、羊、猴等動物？我們一起來了解。

亨廷頓舞蹈癥

如果你還記得幾年前火遍全球社交網絡的“冰桶挑戰”，那么你一定對一種神經病變，即“漸凍人癥”有所了解，沒錯，不久前離開人世的英國著名物理學家霍金也患上了這種病。這種疾病與廣為人知的老年癡呆癥和帕金森病一樣，都屬于神經退行性疾病，是由于大腦和脊髓中的神經細胞功能衰退所致。因為人體的所有運動，包括說話、吞咽以及呼吸肌的活動等，都是由運動神經細胞支配，一旦神經細胞失去正常功能，帶來的就是這類足以讓人崩潰的疾病。在這些疾病當中，有一類格外引起科學家的注意——亨廷頓病 （Huntingtin Disease） ，又稱舞蹈癥，因發病者肢體像跳舞般不受控運動而得名，最終可能導致患者過早死亡。

1872年，一名叫亨廷頓的醫生首先報告了這種疾病，直到1993年，人們才找到了亨廷頓舞蹈癥的致病基因并將其命名為亨廷頓基因，所有的亨廷頓舞蹈癥都是由這單一的基因突變造成。

一直以來，研究疾病的治療需要進行動物實驗。由于缺乏合適的動物模型進行藥物篩選，目前，包括亨廷頓舞蹈癥在內的神經退行性疾病，并沒有有效的治療方法。

今年年初，生物學頂尖學術期刊《細胞》在線發表了由暨南大學粵港澳中樞神經再生研究院教授李曉江、中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院研究員賴良學、美國Emory大學教授李世華領銜的國際研究團隊歷經4年時間共同完成的，利用基因編輯技術和體細胞核移植技術成功培育出世界首例亨延頓舞蹈癥基因敲入豬這項研究。這是國際上首次建立了與神經退行性病人突變基因相似的大動物模型。

研究發現，“亨廷頓豬”模型不僅能模擬亨廷頓舞蹈癥病人在大腦中特異神經元選擇性死亡的典型病理特征，而且表現出類似亨廷頓舞蹈癥“舞蹈樣”的異常行為。更重要的是，這些病理特征及異常行為都可以穩定地遺傳給后代。

會“跳舞”的實驗小豬誕生

豬是怎么被選為實驗對象的呢？

其實一開始，研究人員選擇的實驗對象是小鼠，因為這是最常見的動物模型，已被廣泛地用于研究人類疾病機理和尋找臨床治療方法。但李曉江教授發現，表達突變基因的神經退行性疾病小鼠模型，并不能表現出像病人腦中一樣的典型神經細胞死亡的重要病理特征。許多有治療效果的藥物在小鼠模型中有效，在臨床上對病人往往無效。于是，科學家開始把目光轉移到大動物身上。

隨后，李曉江教授通過將外源性的突變基因引入到獼猴的體內，成功地建立了世界首例轉基因亨廷頓病猴模型。在該模型中，可以明顯地觀察到相應的病理特征和行為變化。但是，表達外源性致病基因片段的毒性過強，實驗中的轉基因猴子基本在出生后較短時間內就死亡了，無法傳代。因此，沒有辦法達到篩選治療疾病的藥物的目的。

最終，研究員們找到了現在的實驗對象——豬。研究員賴良學說，豬的心血管系統、消化系統、骨骼發育和礦物質代謝等都與人類極其相似，是人類醫學研究理想的大動物模型，且豬的基因多樣、繁殖周期短，便于根據特殊需要進行選育。

剛生下來時，“亨廷頓豬”們與正常小豬沒什么差別，但隨著“年齡”的增大，它們開始逐漸顯示了“舞蹈”癥狀：走路時，步態不穩，身軀抖動，有的走路時會后腿交叉。

在歷經5個月的觀察后，亨廷頓豬出現了運動障礙等漸進性發病的表型。病理觀察發現，與病人一樣，亨廷頓豬有著大腦紋狀體神經元死亡的典型病理特征。更可貴的是，這些病理及行為學表型都可以穩定地遺傳給后代。

目前，研究團隊已經培育出了40多頭第二代亨廷頓豬，部分已經進入了干細胞治療神經退行性疾病的動物實驗中。

作為世界首例亨廷頓病豬基因敲入模型，此項研究可以說是神經退行性疾病研究領域中一個里程碑式的發現，將使科學家能更深入了解神經細胞死亡的機制，并尋找有效的治療方法。