影響血液透析濃縮物B液中微生物和內毒素含量的因素分析及解決措施

羅曉萍 李春娥 郭 奕

（1.吉林通化吉通藥業有限公司，吉林通化134001；2.吉林參威人參產品科技股份有限公司，吉林通化134001）

0 引言

血液透析濃縮物B液（圖1）作為血液透析系統（圖2）的一個重要組成部分，其主要作用是糾正患者電解質與酸堿平衡紊亂，清除機體內的代謝產物。在血液透析治療過程中，透析液與血液之間通過透析器膜進行物質交換，根據擴散（Diffusion）與對流（Convection）原理，機體內的一些代謝產物（能通過透析器膜的中、小分子物質）從血液通過透析器膜進入透析液而被清除，而機體所需物質（如HCO3-離子）可從透析液通過透析器膜進入血液。目前，已有大量臨床證據表明，透析液質量直接影響血液透析治療的質量，從而影響透析患者的生活質量。因此，透析液不但要求含有合適的有效成分（如電解質等），而且不能含有對人體有害的物質（如有害的有機物與無機物），透析器膜對這些有害物質沒有過濾作用，特別是在做聯機血液透析濾過（Online-HDF）時，這些有害物質可直接進入病人體內，將會引起透析患者的一系列并發癥。

此外，盡管很多透析器膜對內毒素有不同程度的吸附和阻隔作用，但是，一方面透析器膜對細菌內毒素的吸附是有限的，另一方面一些分子量較小的細菌內毒素可以通過透析器膜，從透析液進入血液。

基于此，本文將通過分析影響血液透析濃縮物B液中微生物和內毒素含量的各種因素，包括原料、純化水、生產環境、操作人員、容器具、配制系統、灌裝系統、藥液、壓縮空氣、濾芯、二氧化碳、塑料桶及桶蓋、灌裝過程、在線滅菌系統的設計等，提出相應的解決措施，以最大限度地減少血液透析濃縮物B液中的微生物和內毒素含量，保證產品質量，為透析患者提供健康保障。

圖1 血液透析濃縮物B液

圖2 血液透析系統示意圖

1 影響血液透析濃縮物B液中微生物和內毒素含量的因素分析

1.1 原料

生產血液透析濃縮物B液所使用的原料是碳酸氫鈉，碳酸氫鈉溶解后分解成人體所需的鈉離子和碳酸氫根離子。如果碳酸氫鈉有質量問題，其微生物和內毒素含量就容易超標，會直接導致血液透析濃縮物B液的質量檢測不達標。

1.2 純化水

血液透析濃縮物B液的配制用水是超純水，即飲用水經蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的純化水，不含有任何添加劑，再將純化水經過超濾器超濾后使用，純化水的微生物和內毒素含量必須滿足生產配制要求。

1.3 生產環境

血液透析濃縮物B液在C級環境下生產，這就要求通過采取各種措施來盡量降低生產環境內的微生物數量，使生產環境滿足生產需求。

1.4 操作人員

人員著裝是否規范、雙手是否消毒以及操作過程也是影響血液透析濃縮物B液中微生物和內毒素含量的重要因素，控制好人員因素，就是消除了生產環境內的一個直接污染源。

1.5 生產用容器具

血液透析濃縮物B液生產過程中使用的不銹鋼桶、藥勺、不銹鋼盆等容器具要按照合適的方法進行處理和保存。若處理和保存方法不當，這些容器具上的微生物和內毒素含量就會超標。

1.6 配制系統

生產血液透析濃縮物B液的配制系統主要是由配制罐、管道、衛生泵、過濾器等組成，配制系統結構復雜，清潔死角多。配制系統的滅菌、除內毒素方法有很多，在選擇滅菌、除內毒素方法時，既要考慮有效性，又要考慮成本，同時還要滿足大批量生產需求。

1.7 灌裝系統

生產血液透析濃縮物B液的灌裝系統是由進料桶裝置、灌裝頭、計量泵、送蓋料斗及送蓋滑道等組成，該系統除了灌裝頭和計量泵可以在線密閉清洗、滅菌外，其他部件只能采用熏蒸、擦拭或沖洗的方法來處理，滅菌不徹底就極易污染產品。

1.8 藥液保存

配制好的血液透析濃縮物B液應在合適的條件下保存，需要確保產品質量穩定，避免細菌繁殖和產品受污染。

1.9 壓縮空氣

在生產血液透析濃縮物B液過程中，有時候要用到壓縮空氣，壓縮空氣內含有水、微生物、顆粒等污染物。因此，壓縮空氣要經過處理后才能使用。

1.10 濾芯

在生產血液透析濃縮物B液過程中，要使用各種孔徑、各種材質的濾芯對藥液和氣體進行粗濾和精濾，以達到除去顆粒和微生物的目的。根據各種濾芯的材質不同，要選用不同的處理方法，以去除濾芯上的顆粒、微生物和內毒素。

1.11 二氧化碳

用于生產血液透析濃縮物B液的主要原料是碳酸氫鈉，碳酸氫鈉在溶解后會分解生成碳酸鈉，為了保持產品成分穩定，避免分解，在生產血液透析濃縮物B液過程中要向藥液內不停地充入二氧化碳進行保護，而二氧化碳必須滿足質量要求才能使用。

1.12 塑料桶及桶蓋

生產血液透析濃縮物B液過程中使用的塑料桶和塑料蓋，要注意存放條件，避免污染。

1.13 灌裝生產環境

生產血液透析濃縮物B液的生產環境并不是一個無菌的操作環境，在這樣的條件下生產要考慮嚴格控制灌裝環境，以滿足生產需求。

1.14 在線滅菌系統的設計、安裝

在設計、安裝血液透析濃縮物B液的純化水系統、配制系統、灌裝系統的在線滅菌系統時，要注意考慮溫度表探頭的安裝位置，否則會誤導滅菌結果。

2 影響血液透析濃縮物B液中微生物和內毒素含量的解決措施

2.1 原輔料的控制

購買來的原輔料必須符合該原輔料國家規定的質量標準中的各項規定。

2.2 純化水的控制

（1）透析液的配制用水使用的是超純水，除了正常對純化水系統進行清洗滅菌外，還要注意對超濾系統進行清洗、滅菌、除熱原。對超濾器清洗、滅菌、除熱原時，可采用5%的檸檬酸鈉溶液進行處理。

（2）除了正常循環使用新鮮純化水外，還可以考慮采用紫外滅菌系統對純化水進行消毒后使用。

（3）注意對純化水系統內的EDI系統進行清洗。

2.3 生產環境的控制

（1）每間隔15天，在生產前，使用臭氧對環境進行滅菌，盡量降低生產環境內的微生物數量，使生產環境滿足生產需求；

（2）每間隔15天，在生產前，使用過氧化氫溶液對環境進行滅菌，盡量降低生產環境內的微生物數量，使生產環境滿足生產需求；

（3）每天生產前或者每周生產前，使用75%酒精對設備、設施表面進行擦拭消毒，盡量降低生產環境內的微生物數量，使生產環境滿足生產需求。

2.4 操作人員的控制

人員著裝、雙手消毒、操作過程要符合相關文件要求，避免污染產品。

2.5 容器具的控制

容器具的滅菌、除熱原方式可采用：干熱滅菌除熱原；采用5%的檸檬酸鈉溶液擦拭、浸泡滅菌除熱原，純化水沖洗、吹干保存；采用3%的過氧化氫溶液擦拭、浸泡滅菌除熱原，純化水沖洗、吹干保存。

2.6 配制系統的控制

配制系統的滅菌、除熱原方式可采用：

（1）純蒸汽滅菌115℃、30 min或純蒸汽滅菌121℃、15 min。自來水溫度18℃左右，制出來的純化水溫度是20℃左右，配制時使用的純化水溫度不應超過25℃。采用純蒸汽滅菌后，再用純化水循環沖洗整個配制系統3次，取樣檢測內毒素，在投料前，向配制罐加入批投料量96%的純化水，就能把整個配制系統的溫度降到25℃以下。

（2）使用10%的鹽酸溶液循環60 min，再用純化水沖洗。

（3）使用臭氧水循環60 min，再用純化水沖洗。

（4）使用檸檬酸鈉消毒液加熱到80℃循環60min，再用純化水沖洗。

（5）使用過氧乙酸消毒液循環60 min，再用純化水沖洗。

（6）確定合理的滅菌周期，根據自身環境和設備條件進行驗證，血液透析濃縮物B液的滅菌周期不超過7天。

（7）不論采用何種方式清洗滅菌，在清洗滅菌結束后，如果配制系統短時間內不能使用，就應保護好滅菌后的系統，避免再次受到污染。

2.7 灌裝系統的控制

（1）灌裝頭和配制系統一起滅菌、除熱原；

（2）送蓋料斗及送蓋滑道的滅菌、除熱原方式：可采用5%的檸檬酸鈉溶液擦拭滅菌、除熱原，再用純化水沖洗；

（3）送蓋料斗及送蓋滑道的滅菌、除熱原方式：可采用3%的過氧化氫溶液擦拭滅菌、除熱原，再用純化水沖洗；

（4）送蓋料斗及送蓋滑道的滅菌、除熱原方式：可采用和環境控制同步使用的臭氧滅菌，再用純化水沖洗；

（5）生產前使用大量的純化水進行沖洗后使用。

2.8 藥液保存的控制

配制好的藥液，在二氧化碳的正壓條件下保存。

2.9 壓縮空氣的控制

壓縮空氣要經過0.22μm的濾膜過濾后使用。

2.10 濾芯的控制

（1）所有的濾芯，制定更換周期，到了規定的時間直接廢棄，用于藥液除菌的0.22μm濾芯更換周期是7天；

（2）用5%的檸檬酸鈉溶液或者其他的消毒劑浸泡親水性濾芯進行滅菌、除熱原；

（3）用超純水沖洗親水性濾芯，再濕熱滅菌；

（4）親水性濾芯直接使用大量的超純水沖洗濾芯后使用；

（5）疏水性濾芯使用消毒劑浸泡后烘干使用。

2.11 二氧化碳的控制

二氧化碳的顆粒物、水分、純度必須滿足質量要求才能使用。

2.12 塑料桶及桶蓋的控制

新吹塑出來的塑料桶短時間內直接使用；如果短時間內不能使用，就要在符合要求的C級存放條件下保存。

2.13 灌裝過程的控制

為了保證藥液微生物不超標，盡量創造符合要求的灌裝條件，滿足以下需求：（1）在灌裝過程中，使用層流罩保護灌裝環境；（2）在灌裝過程中，向藥液內不停地充入二氧化碳。

2.14 在線滅菌系統的設計、安裝控制

在設計、安裝在線滅菌系統時，要把溫度表的溫度探頭安裝在冷凝水排放管道內，真實地反映滅菌溫度。

3 結語

本文通過分析影響血液透析濃縮物B液生產過程中其微生物和內毒素含量的各種因素，提出了相應的解決、控制措施，為藥液的終端除菌過濾減輕負擔，避免由于生產過程中染菌數量太多，造成終端除菌過濾不徹底。而生產過程中每一個環節的控制方法有很多，具體采用哪一種方法，需要根據自身的生產實際情況（設施、設備、生產批量等）來選取，以達到既保證產品質量，又降低生產成本的目的。