研究生《藥物波譜解析》課程教學改革初探

盛榮　應華洲　周長新　甘禮社

【摘要】隨著當前我國藥學工業的快速發展，對于藥物結構解析的要求日益提高，筆者從新藥審評的要求出發，對現有的研究生《藥物波譜解析》課程進行改革和創新，完善教學內容，拓展學生知識面，增強學生才干。

【關鍵詞】藥物波譜解析 藥學專業

【中圖分類號】R9-4 【文獻標識碼】A 【文章編號】2095-3089（2018）28-0032-02

《藥物波譜解析》是藥學專業本科、研究生開設的專業基礎課程[1]，它是應用紅外光譜（IR）、紫外光譜（UV）、核磁共振（NMR）及質譜（MS）等分析方法來研究有機藥物結構的一門學科。隨著當前我國藥學工業的快速發展，在原料藥生產和新藥研發過程中，對于藥物、中間體以及雜質的結構解析工作日益受到醫藥企業及研發機構的重視[2]。筆者多年來一直從事創新藥和仿制藥研發，尤其在新藥結構研究方面積累了較為豐富的經驗。在教學過程中發現，傳統的《藥物波譜解析》教材（主要內容是四大光譜）不能完全滿足當前新藥結構解析的要求。因此，筆者根據國家食品藥品監督管理局頒布的《化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則》的具體要求，在藥學院開設的研究生課程《藥物波譜解析》中，對其內容進行改革和探索，嘗試將新藥研發所涉及的藥物結構解析相關內容融合到課程中。為進一步培養研究生的藥物結構解析能力，加深藥學研究生對于新藥結構解析的理解，筆者主要從以下幾個方面開展教學改革：

一、根據解析要求，完善教學內容

根據新藥申報要求，在課堂中適當拓展內容，讓學生對于藥物結構解析有全面、系統的了解。介紹對于常規非手性藥物，分析測試方法包括元素分析（EA）、紫外可見吸收光譜（UV）、紅外吸收光譜（IR）、核磁共振氫譜和碳譜（1HNMR，13CNMR）、質譜（MS）、差示掃描量熱法（DSC）、熱失重（TGA）、X-射線單晶衍射（XRSD）X-射線粉末衍射（XRPD）等，對于手性藥物則需要增加比旋度（[a]20D）測定。

在課程中，筆者分別對于每個測試項目的基本要求和注意點進行詳細解釋和說明，如，對于元素分析，要求C、H、N含量實測值與理論值偏差不得大于0.3%，否則需重新測試；而對于引濕性高、含有結晶溶劑以及有機鈉鹽等藥物分子，元素分析如果不過關，建議采用高分辨質譜替代，要求其實測值與理論值誤差不大于5ppm。又如，對于低分辨質譜，建議學生對于不同類型的分子，要學會看不同的離子，如，對于含氮的堿性分子，主要查看正離子，特別關注[M+H]+、[M+Na]+、[2M+Na]+等；而對于含有羧基的藥物分子，則主要查看負離子，關注[M-H]-、[2M-H]-等。

二、根據行業發展，增補課堂內容

當前新藥研究中，對于藥物晶型研究越來越重視，藥物晶型解析工作日趨重要。然后在當前的藥學類教科書中，對于晶型的教學內容罕有提及，不利于學生對于新藥研發的了解。針對上述變化，筆者除了按照測試項目分類進行結構解析教學外，還專門新開辟了藥物晶型研究內容，全面、系統的為研究生講解藥物晶型的解析。

首先講解藥物的多晶型現象，讓學生了解什么是多晶型，不同晶型藥物之間的差別，包括理化性質、藥物吸收、藥物代謝、藥理活性等方面。以西咪替丁為例，它有A、B兩種晶型，A晶型具有較好的藥效，是藥用晶型。讓學生建立起清晰的藥用晶型概念，懂得仿制藥不僅要與原研藥物的分子結構相同，而且晶型也必須完全一致。進一步引出在新藥研究中非常重要的一個問題：藥物的多晶型如何進行解析和確證。

藥物的結晶方式不同造成晶型差異，因此采用掃描電鏡直接觀察是否形態上有明顯差異；由于晶態藥物中晶胞內部分子之間存在著較弱的相互作用力（如氫鍵、絡合鍵等），不同晶型藥物的紅外光譜和拉曼光譜會存在差別，如峰形變化、峰位偏移等，因此紅外光譜和拉曼光譜是晶型研究的重要測試手段；另一方面，不同晶格排列的多晶型物質可能存在熔點（吸放熱峰值）差異，因此可以用DSC進行測試鑒別；含有不同結晶溶劑的多晶型物，其TGA曲線會有明顯差異。

X-射線衍射法是研究藥物多晶型的最主要測試方法，包括X-射線單晶衍射和X-射線粉末衍射，目前公認確證藥物多晶型的最可靠方法是X-射線單晶結構測定，它可以直接獲得晶體的晶胞參數、空間群等分子的立體結構信息，但是在日常工作中，藥物的單晶培養耗時耗力、難度較高；而X-射線粉末衍射（XRPD）制樣方便、鑒定迅速、結果準確，被許多國家藥典列為分析藥物多晶型的常用手段之一，XRPD常用于區別藥物的晶態和非晶態、鑒別晶體的晶型、區別藥物是否存在混晶現象等。

三、創新教學形式，提升課堂活力

在新藥結構解析的常規測試項目中，差熱分析（DSC）、熱失重（TGA）和X-射線粉末衍射（XRPD）等不屬于四大光譜，解析內容相對簡單，非常適合課堂互動式學習。因此，筆者安排3-4名研究生為一組，分別選題，他們自主查閱文獻資料，將相關內容進行系統規范的整理，在課堂上采用PPT展示、同學老師提問的互動方式進行相關內容學習。

PPT內容包括：1）差熱分析（DSC）、熱失重（TGA）和X-射線粉末衍射（XRPD）的基本原理；2）測試前樣品處置（DSC、TGA需經嚴格減壓干燥，XRPD需適當研磨等）和注意事項；3）測試項目所解決的關鍵結構解析問題，TGA可用于藥物中結晶溶劑的定量測定，DSC和XRPD主要用于藥物的晶型解析等，并在其中引入一些具體的實例，如以那度胺半水合物、來那度胺二水合物的TGA、DSC、XRPD圖譜為例，解釋TGA圖譜在結晶溶劑定量解析中的應用，DSC和XRPD圖譜用于藥物晶型解析中的應用，通過實際案例的解析使學生印象深刻。

四、理論結合實踐，增強學生才干

在課程的最后階段，筆者將學生進行分組，分別給予每個小組不同原料藥物（如來那度胺、依帕司他等）的整套圖譜資料，（包括元素分析、紫外光譜、紅外光譜、核磁共振氫譜、核磁共振碳譜、氫氫相關譜、氫碳相關譜、DEPT-135?譜、質譜、高分辨質譜、差熱分析、熱失重和X-粉末衍射圖等）。讓學生分小組進行“實戰”演習，分工合作，在一周時間內完成上述原料藥的完整結構解析，并按照CTD要求整理成符合申報要求的解析報告。另一方面，在課堂上學生用PPT展示，詳細介紹解析內容以及過程。上述方法促使學生們將課堂所學知識用于解決實際問題，真正做到學以致用。

筆者通過近年來在研究生《藥物波譜解析》課程的教學改革，對研究生波譜解析能力培養起到了良好的效果，在讀和畢業研究生都給予了很好的反饋，促進了藥學專業人才的培養。

參考文獻：

[1]鄒宏斌，莫建霞，朱卡林，韓峰.藥物波譜解析課程的優化與融合探索，藥學教育，2015，31，5，32-35.

[2]劉迎新，施介華.藥物波譜解析課程教學的改革與思考，科技信息，2012，16，120.