加味黃連溫膽湯對痰熱互結型代謝綜合征的臨床療效觀察*

姜月蓬 ，劉建超，李之豪 ，胡慧君 ，趙志成

（1.黑龍江中醫藥大學，哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，哈爾濱 150040）

代謝綜合征（MS）是由包括遺傳和環境在內的多種因素引起的以肥胖、糖脂代謝紊亂以及血壓升高等聚集發病、嚴重危害機體健康的臨床征候群，以胰島素抵抗（IR）、中心性肥胖等多種內分泌代謝障礙為主要臨床表現[1]。與無MS的患者相比，患有MS的患者死于心血管疾病、中風、血管功能障礙和全因死亡率的風險增高[2-3]。當今，隨著生活水準的不斷提高，MS的發病率已達到25.9%[4]，嚴重威脅著人類的健康。目前，對于代謝綜合征的治療現代醫學主張控制飲食、適量運動，并根據患者的臨床表現給予相應的對癥治療，然而相關西藥的療效、作用機理及其不良反應尚存在諸多爭議。近年來，中醫藥治療MS的優勢逐漸顯現并受到醫學界的廣泛關注。根據長期防治MS的臨床經驗和歷代文獻的整理總結，代謝綜合征關鍵病機為脾虛濕盛、痰熱互結，在治療方面主張以健脾祛濕、化痰清熱為基本法則，臨床尤喜以加味黃連溫膽湯治療MS，取得了顯著的臨床療效。本研究進一步探討加味黃連溫膽湯對MS患者中醫證候、血糖、血脂、炎癥因子的影響，現將研究結果總結如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準

1.1.1 西醫診斷標準 代謝綜合征診斷標準參照《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》[5]中建議的MS診斷標準制定。

1.1.2 中醫辨證標準 依據《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]中高血壓病、高脂血癥、糖尿病中醫分型屬痰熱互結證。主癥為體豐、周身困頓、眩暈、胸腹脹悶、嘔吐痰涎；次癥為心悸不寐，口淡納少，小便黃赤，大便黏膩，舌紅苔黃膩，脈滑而數。

1.2 納入和排除標準 1）納入標準：符合上述西醫診斷標準與中醫辨證標準；性別不限；知情同意，自愿參與本試驗，能夠定期復查、配合治療者。2）排除標準：年齡＜18歲或年齡＞75歲；近1個月內出現急性糖尿病并發癥者；合并急性感染者；伴有嚴重的心、肝、腎原發病者；妊娠或哺乳期婦女；急性冠脈綜合征、急性腦卒中者；近2個月內服用過與本研究藥物同類或具有拮抗作用的藥物者。

1.3 一般資料 納入2017年1月—2017年10月在黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院住院的患者，共計48例，采用隨機數字表將受試者隨機分為對照組與治療組，每組各24例。

2 治療方法

基礎治療：所有受試者均接受健康教育，采用低鹽低脂糖尿病飲食，戒除煙酒，每日有氧運動1 h以上。對照組：在基礎治療的同時服用鹽酸二甲雙胍（中美上海施貴寶制藥有限公司），每次500 mg，每日3次，療程為3周。治療組：在對照組基礎上合用加味黃連溫膽湯治療，藥物組成（黃連10 g，茯苓20 g，半夏 15 g，陳皮 15 g，竹茹 10 g，佩蘭 10 g，葛根15 g，甘草10 g）。本藥由黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院制劑室熬制，每次服用150 mL，早晚各1次，治療周期為3周。兩組病人分別在治療前后測量以下指標。

3 觀察項目及方法

3.1 主要臨床癥狀積分 按無、輕、中、重4級進行癥狀積分 1）無癥狀（0分）；2）輕（1分）：稍有感覺或偶爾出現；3）中（2分）：有癥狀，經常存在，但可以忍受；4）重（3分）：癥狀嚴重，難以忍受，影響工作及生活。

3.2 形體學指標 BMI、WHR。BMI：測取體質量（W）和身高（h），BMI（kg/m2）=W/h2，WHR：腰圍/臀圍。

3.3 血壓 統一測量患者右上臂，平臥位，且要求病人保持靜息狀態5 min以上，每周檢測1次。

3.4 糖代謝相關指標 測定FPG、2h PG、糖化血紅蛋白（HbAlc）、FINS、HOMA-IR，治療前后各測 1次。用穩態評估法評價胰島素抵抗，HOMA-IR=（FPGXFINS）/22.5。

3.5 血脂 TG、TC、LDL-C、HDL-C，治療前后各測1次。

3.6 炎癥因子 IL-6、L-10，采用酶免法測定，治療前后各測1次。

3.7 安全性評價 血常規，尿常規，心電圖，肝功能，腎功能，詳細觀察并記錄所有受試者的不良事件發生情況，評估治療的安全性。

4 療效判定標準

由于目前MS尚缺乏統一的療效評判標準，遂本試驗依照《中藥新藥治療糖尿病的臨床研究指導原則》中有關糖尿病療效判定標準。中醫證候療效判定標準：1）顯效：中醫證候、體征明顯改善，癥狀積分減少70%以上；2）有效：中醫證候、體征有所改善，癥狀積分減少30%；3）無效：中醫證候、體征均無明顯緩解，甚或加重，癥狀積分減少不足30%。判定公式（尼莫地平法）=[（治療前積分-治療后積分）÷治療前積分]×100%。

5 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件進行統計分析。計量資料以（x±s）表示，計量資料比較前進行正態性及方差齊性檢驗，若符合正態分布及方差齊性則采用t檢驗。不符合，則采用秩和檢驗，計數資料以百分率表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

6 結果

6.1 基線資料 兩組患者治療前的年齡、病程等資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組治療前年齡、病程比較（x±s）

6.2 治療后兩組患者中醫證候療效比較 見表2。

表2 兩組治療后中醫證候療效比較（x±s）

兩組患者治療后中醫證候療效比較，治療組總有效率87.5%，對照組總有效率62.5%，差異有統計學意義（P＜0.05），治療組中醫證候療效優于對照組。

6.3 兩組治療前后形體學檢測結果 見表3。

表3 兩組治療前后BMI、WHR比較（x±s）

兩組治療前各項形體學指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；與對照組比較，治療后治療組BMI、WHR均明顯降低（P＜0.05），差異有統計學意義。

6.4 治 療 前 后 FPG、2 h PG 及 Hb Alc、FINS、HOMA-IR水平比較 見表4。

治療前治療組與對照組各項血糖相關指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后治療組FPG、2hPG、Hb A1c、FINS、HOMA-IR 水平較對照組明顯降低（P＜0.05），差異有統計學意義。

表4 兩組治療前后血糖及Hb Alc、FINS、HOMA-IR比較（x±s）

6.5 TG、TC、LDL-C、HDL-C情況比較 見表5。

表5 兩組治療前后TG、TC、LDL-C、HDL-C比較（x±s）

兩組治療前脂質代謝水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；與對照組比較，治療后治療組TG、TC、LDL-C水平明顯降低，HDL-C水平明顯升高（P＜0.05），差異有統計學意義 。

6.6 炎癥因子IL-6、IL-10治療前后水平比較 見表6。

表6 兩組治療前后IL-6、IL-10比較（x±s）

兩組治療前炎性因子IL-6、IL-10濃度比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后治療組IL-6、IL-10水平明顯低于對照組（P＜0.05），差異有統計學意義。

7 安全性評價

兩組試驗過程中均未出現不良事件。兩組治療前后均做了血常規、尿常規、心電圖及肝、腎功能檢查，治療后未出現異常，表明本試驗所用方劑無不良反應。

8 討論

現代醫學研究表明，超重、體循環動脈壓升高、糖脂代謝異常、慢性炎癥應激和IR是代謝綜合征的危險因素[7]，而IR是代謝綜合征發生的中心環節，其發生機制是由脂肪細胞功能紊亂，分泌過量炎性因子，引發炎癥反應所致[8-10]。HOMA-IR最早在1985年由英國牛津大學Turner的科研小組首先提出[11]，當今已在臨床普及，成為評價胰島素靈敏性、胰島素抵抗程度的常用指標。IL-6與IL-10作為炎癥因子，共同反映了IR的水平[12]。IL-6是一種促炎物質，在炎癥反應中產生重要影響[13]。在代謝綜合征中，脂肪細胞功能障礙經常出現，這導致了脂肪組織中IL-6和其他促炎性細胞因子分泌增加[14]，IL-6可降低與胰島素結合的分子底物的酪氨酸磷酸化，導致胰島素信號通路障礙，促發胰素抵抗[15-16]。有研究表示[17-18]，IL-6與MS及其各成分密切相關，是MS進展的一個關鍵因子，是生物標記物的一個很好的補充。IL-10是主要的抗炎細胞因子，在調節全身炎癥反應中起作用，其功能之一是促進炎癥反應后的正常組織重塑。研究發現[19]，IL-10水平與TC、LDL-C、血糖和糖化血紅蛋白呈負相關，與HDL水平呈正向關聯，這說明如果IL-10水平低，MS的患病風險可能更高。遂本文著重觀察FINS、HOMAIR、IL-6及IL-10等相關指標。

代謝綜合征雖屬現代病名，但據其口渴引飲、乏力、眩暈、腹脹等典型癥狀可歸屬于古代文獻中所記載的“脾癉”、“消癉”、“消渴”等范疇。古代醫學典籍中以脾虛論脾癉，《靈樞·本臟》曰：“脾脆則善病消癉易傷”。《醫學衷中參西錄》[20]中記載：“消渴一證，古有上、中、下之分，其證皆起于中焦而極于上、下……因中焦病，而累及于脾也”，從而認為中焦脾胃是消渴發病的關鍵。脾虛失于散精，津液無從上達于肺，故口干欲飲；脾為胃行其津液，熱灼胃液，故而口干喜飲，多食善饑；脾不能轉輸水谷精微，直趨于下，入于溲中，加之腎陰不足，開門太過，腎失封藏，故小便頻而甘。當今中醫學者認為脾虛可導致IR，并提出“脾胰同源”學說[21]，脾主運化充養五臟六腑、四肢百骸，與胰島素促進機體新陳代謝，維持機體生長發育的功能相似，當脾不散精，精微物質不能灌溉于周身，而是聚為“糖濁”，表現為血糖升高，并伴隨高胰島素血癥。痰濁是IR進展的病理結果，脾氣虛衰，失于散精，則津液輸布代謝障礙，水液不化，聚而成濕，停而為痰，《醫宗必讀·痰飲》云：“脾土虛弱，清者難升，濁者難降，留中滯膈，瘀而成痰。痰濕又可進一步困遏脾土，使脾氣不升，氣機不暢，日久郁而化熱。”正如《素問·奇病論》所云：“此肥美之所發也……肥者令人內熱……轉為消渴。”

針對MS的中醫病機，臨證時喜用加味黃連溫膽湯，療效斐然。黃連溫膽湯源自清代的《六因條辯》，方中包括黃連、半夏、陳皮、茯苓、枳實、竹茹、甘草等。在此基礎上精心化裁，去掉破氣的枳實，佐之以芳香化濁之佩蘭、升陽清熱之葛根，稱為加味黃連溫膽湯。方中半夏辛溫，下氣消痰，除痞開結；黃連苦寒，清熱燥濕、除脾胃濕熱，兩藥配伍以達辛開苦降之效，暢達通利中焦之功；陳皮苦溫助半夏燥濕化痰，痰化則氣自達；半夏助陳皮降瀉逆氣，氣順則濕自消，三藥共為君藥。茯苓健脾利水滲濕化飲，竹茹清熱化痰、除煩止嘔，葛根甘涼清熱，入脾胃經鼓舞脾胃之氣、養陰生津，半夏“降逆下氣”、葛根“升舉清陽”，一升一降以助氣機調暢，津液輸布；佩蘭芳香醒脾，化濁健運，《素問·奇病論》曰：“消渴，治之以蘭，除陳氣也”，此“蘭”當屬佩蘭，以上4味中藥共為臣藥；甘草解毒化痰，調和諸藥，為方中使藥，全方共奏清熱燥濕、健脾化痰之效。現代藥理學研究證實，黃連具有改善胰島素抵抗的作用[22]，其機制可能與降低脂肪細胞炎性因子分泌有關[23]；半夏中含有生物堿等有效成分，具有降血脂等作用[24]；茯苓主要成分茯苓多糖具有降血糖和抗脂質過氧化作用[25]；葛根有效成分葛根素具有降糖、降血脂，改善IR的作用[26]，在藥理機制上十分切中MS的病理機制。

本研究結果證實，治療組、對照組中醫征候有效率分別為87.5%、62.5%，治療組臨床療效優于對照組；治療組 BMI、WHR、血糖、胰島素、HOMA-IR及血脂水平、炎癥因子的改善均優于對照組。此臨床觀察的結果顯示，加味黃連溫膽湯聯合二甲雙胍治療MS效果突出，不良反應較少，在臨床的開發及使用中前景開闊。