3—M綜合征

曾茜

【摘要】3-M綜合征是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，發病率不詳，全世界現約100例文獻報道。3-M綜合征是于1975年由5位科學家報道，并以前3位作者（Miller JD，McKusick VA，Malvaux P）名字的首字母命名。其具有嚴重的產前及產后生長遲緩（最終身高低于5-6SD），常伴特殊面容、男性性腺機能減退，患者大多智力正常。主要致病基因包括致病基因包括CUL7（Cullin7）、0BSLl（Obscurin-Like 1）和CCDC8（C0i1 ed-coil domain containing8，CCDC8）。現就此疾病進行綜述介紹。

【關鍵詞】3-M綜合征；身材矮小；生長激素；基因

1臨床特點

3-M綜合征最顯著的臨床特征是從宮內開始的嚴重的生長遲緩，出生身長大多為40-42cm，頭圍大，生后無追趕性生長，最終身高低于正常均值5-6SD。女性性腺功能正常，男性睪丸體積小及精液異常，可存在性腺功能紊亂及生育功能低下或是不孕，少數男性可有尿道下裂。

頜面部特點：三角臉，前額突出，上頜骨發育不全，高顴弓，眉毛濃密，鼻頭厚，長人中，突唇，尖下巴，舌體中間裂縫，牙齒萌出延遲及牙釉質鈣化不全。

影像學特點：長骨干骺端壓縮變形，高位椎體縮短，胸椎椎體前楔入，胸椎后側凸，隱形脊柱裂，小骨盆，小髂翼，伴有纖細水平肋的寬胸骨，骨齡稍微延遲。

其他特點：頸部短寬，斜方肌突出，胸骨畸形，方肩，翼狀肩胛骨，脊柱前凸，小指短，腳踝突出，關節松動。冠狀縫扁平化，眼距縮短，肘關節發育不全，尺骨短，第二掌骨假骨骺，小指彎曲，髖關節脫位。

有研究通過對3-M綜合征患者下一代測序進行產前及早期診斷，顯示中國3-M綜合征患者新的臨床表現，如早期的運動發育延遲，下眼瞼脂肪墊，骨齡為延遲。

2診斷

3-M綜合征的診斷包括：①低出生體重；②嚴重的生長遲緩；③臨床特點及影像學特點；④3種基因突變（CUL7、OBSL1、CCDC8）。

對于這3種基因，有報道稱這3種基因的致病性變異并沒有占到3-m綜合征的100%，因此3-m綜合征也可能存在其他基因的突變（可能是同一途徑的潛在成員）。有研究稱CCDC8、OBSL1和CUL7在一個信號通路中，并且該信號通路與人類的生長發育有重要聯系。有研究使用RNAi技術下調Cul7后，細胞的有絲分裂出現諸如微管運動障礙、前中期停滯、出現4倍體、有絲分裂細胞死亡等問題。這種現象在Cul7突變的3-M綜合癥細胞中也出現，但在野生型細胞中沒有。下調Obsl1或者CCDC8后也出現類似現象。提示3-M綜合癥蛋白復合物與有絲分裂中微管運動和基因組的完整性出現問題有關。這或許可以解釋3-M綜合癥中出現的身體畸形現象，但是無法很好地解釋身材矮小的原因。有報道稱，一定程度的GH抵抗或缺乏可能與3m綜合征有關，也有報道稱3m綜合征可能與GH、IGF1和IGF結合蛋白的失調有關，或許這是其矮小的原因。目前，人們對于OBSL1的具體功能所知不多，已知OBSLl編碼細胞骨架蛋白1（obscuring-like protein1），它包含了三種拼接形式，分別為A、B和C，分別包含1896、1401和1025種氨基酸。細胞骨架蛋白l（obscuring-like proteinl）是一種假定的細胞骨架適配器蛋白，它在一個普通的細胞路徑中與eullin-7一起作用，另外有報道稱，IGFBP-2和IGFB5信使核糖酸水平的改變與3m綜合征中OBSL1的突變有關。

3鑒別診斷

由于身材矮小的原因眾多，通過癥狀診斷3M綜合征是很困難的，這也是導致3m綜合征診斷延誤的主要原因，這種延誤對于此病患者來說是不利的，因為早期的診斷和遺傳咨詢至關重要。

3.1 Gloomyface綜合征

面部特征及遺傳形式與3-M綜合征相似，但是缺少影像學畸形。沒有一定的追蹤信息，影像學特點需更長時間表現。

3.2羅素銀綜合征（Russell-Silver syndrome）

特點是宮內發育遲滯伴產后增長不足，出生體重低于平均值2個或更多標準差，生后身長或身高低于同年齡同性別者2個或更多標準差。成比例矮身材，頭圍正常，典型的面部特征，肢體長度不對稱。并沒有如3-M綜合征一樣的影像學特征。通常是一個家族中的單獨個體發病。

3.3 Dubowitz綜合征

常染色體隱形遺傳，包括特殊面容（含有傾斜額頭的小臉，寬鼻梁、淺眉弓、大鼻頭、短瞼裂、內眥距過寬、上瞼下垂、發育不良的耳朵），小頭畸形，精神發育遲滯，嬰兒濕疹以及產前及產后生長落后。其中，小頭畸形、濕疹、特殊面容及智力缺陷是與3-M綜合征的主要區別。

3.4肌肝腦眼侏儒癥（Mulibrey nanism）

包括產前幾產后的生長缺陷，相對大的手、小舌頭、三角臉、額頭隆起、鼻梁塌陷、心包縮窄、蝶鞍細長及脛骨囊性改變。基因TRIM37突變致病，常染色體隱形遺傳，此也是與3-M綜合征的鑒別點。

3.5胎兒乙醇綜合征（Fetal alcohol syndrome）

小頭畸形、皮下脂肪薄、多毛癥、指甲發育不全、面容及智力缺陷是與3-M綜合征的主要不同點。母親酗酒史。

4治療

4.1治療前初步評估

建立3-m綜合征疾病程度的個體化治療，需要評估以下內容：通過物理檢查方法評估關節活動；通過物理檢查方法及血清FSH、LH、睪酮結果評估性腺功能；基因咨詢。

4.2對癥治療

主要問題是成人最終身高及發育。對于一些患者可行外科骨延長。嚴重的關節松弛應該立即行外科矯正評估及采取措施防止發展為關節炎。男性患者需行內分泌檢查評估青春期性腺功能。目前生長激素治療3-M綜合征處于試驗階段，有報道稱應用生長激素治療3-M綜合征患者比未用生長激素治療者最終身高高2-3SD，但是也有研究稱生長激素治療效果不明確。目前并無關于生長激素治療效果的權威報道。

5孕期處理

對于受累者孕婦的處理與侏儒或矮身材者完全相同，即減小早產的風險。

6隨診

每6-12個月復診，應用生長標準圖標，關注生長速率。