氫在治療心肌缺血再灌注中的作用機制

劉宣辰等

【摘要】分子氫作為一種抗氧化劑，在過去的幾年里被報道可以預(yù)防和改善很多疾病。心肌缺血再灌注損傷是，臨床上常見，但沒有確切治療方法的疾病。有關(guān)于氫對心肌缺血再灌注損傷的報道越來越多。本文主要從抗炎效應(yīng)的角度對氫在治療心肌缺血再灌注中的作用機制作一綜述。

【關(guān)鍵詞】心肌缺血再灌注損傷；炎癥因子；氫

1前言

MIRI是心臟缺血后恢復(fù)了血流灌注，結(jié)果導(dǎo)致急性心功不全，小血管被損害，以及威脅到生命的心律失常，其相關(guān)機制很復(fù)雜，這一現(xiàn)象被稱作心肌缺血再灌注損傷。截止到目前為止，治療MIRI依然是臨床上一個相當(dāng)棘手的問題，冠心病治療技術(shù)也因為這個并發(fā)癥而一直難以有所進步。

H2以其分子量小、具有還原性而著稱。以前廣大學(xué)者都認為H2是生理惰性氣體，機體無法吸收，因而無法進入體液發(fā)揮應(yīng)有的生理作用。07年，日本的有關(guān)學(xué)者報道，H2有著清除活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）和羥自由基（hydroxyl flee radical，·OH）的抗氧化作用，可以有效保護細胞免于來自細胞毒性自由基的損傷。H2至此進入廣大學(xué)者視野，近些年來相關(guān)研究也逐漸增多起來。本文將從抗炎效應(yīng)的角度對氫在治療心肌缺血再灌注中的作用機制作一綜述。

2抗炎效應(yīng)

缺血再灌注誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)是MIRI的重要環(huán)節(jié)。近些年，隨著一些動物實驗的開展，研究人員發(fā)現(xiàn)H2可以減少炎癥反應(yīng)中出現(xiàn)的一些關(guān)鍵因子，比如INP-α、IL-6、IUAM-1、HMGB1、MUP1等等。這些炎性因子在炎癥性疾病的患病機理中扮演著重要的角色。上述炎性細胞因子對于細胞的生存與否起到關(guān)鍵作用，這些是導(dǎo)致MIRI的重要機制之一。然而，經(jīng)過研究證實，H2可以有效降低這些炎性細胞因子，保護細胞。由于人的心臟具有較低的再生能力，心肌細胞釋放的炎癥因子在心臟修復(fù)中起著重要的作用。

2.1TNF-α和IL-1β

炎癥細胞因子在MIRI對心臟損害的過程中起到了很大作用，但是人們普遍認為最關(guān)鍵的只有兩種細胞因子——TNF-α和IL-1β。腫瘤壞死因子α在組織器官受損或者再灌注損傷的早期大量釋放，其作用是刺激其他炎癥介質(zhì)的表達和釋放。腫瘤壞死因子α與相對應(yīng)的受體相結(jié)合，可以導(dǎo)致炎癥反應(yīng)加劇，甚至細胞凋亡。TNF-α可以激活免疫細胞以自分泌或者旁分泌的形式分泌炎癥介質(zhì)，引起炎癥級聯(lián)反應(yīng)。在MIRI的過程中，腫瘤壞死因子α可以促進可逆性的損傷和不可逆性的損傷。前者包括血管內(nèi)皮細胞功能障礙，后者包括心梗等。可以說，抑制TNF-α可大大減小MIRI的損害。

IL-1β大量釋放之后，可以通過誘導(dǎo)黏附分子的表達，導(dǎo)致過度炎癥發(fā)生；也可以刺激ECs使許多活性物質(zhì)形成，致使缺血情況更加嚴重。IL-6是參與炎癥反應(yīng)和心肌反應(yīng)的多效性細胞因子，已被證明能降低心肌收縮力，缺血再灌注過程中與心律失常有關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)MIRI的發(fā)病機制，內(nèi)源性炎癥反應(yīng)和釋放的破壞性氧自由基和氧化劑的這種效應(yīng)是誘導(dǎo)心肌損傷的一個因素。此外，這種炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵是NE。它已被證明，在急性心肌梗死的演變過程中，NE被聚集到缺血心肌，并成為激活作用于缺血再灌注損傷。由于NE來源豐富的有毒氧化劑和蛋白水解酶，在再灌注過程中反應(yīng)最為強烈，因此，NE的激活是MIRI的重要機制之一，這是一種廣泛存在的觀點。在IRI過程中，激活的NE可以粘附于ECs，導(dǎo)致無復(fù)流現(xiàn)象。此外心肌缺血，NE浸潤可釋放氧自由基、蛋白酶、促炎細胞因子和其他炎癥介質(zhì)，造成心肌損傷。

近些年來動物實驗相關(guān)研究表明：富氫水（富含氫氣的水溶液）可以降低腫瘤壞死因子α、白細胞介素1β和6，保護MIRI損傷。

2.2 HMGB1

高遷移率蛋白1（HMGB1）是一種重要的內(nèi)源性損傷相關(guān)分子。高遷移率組蛋白1（HMGB1）是一種用于保護染色體不被分解的物質(zhì)，它主要位于細胞核內(nèi)部。如果該蛋白被釋放到細胞外，那么它會作為關(guān)鍵因子激活炎癥級聯(lián)反應(yīng)。高遷移率組蛋白1也叫促炎性因子介體，在MIRI早期擔(dān)任調(diào)解員的工作。在早期的缺血再灌注中，高遷移率組蛋白1可以和特異性受體結(jié)合激活炎癥損傷信號通路。細胞裂解壞死時，HMGB1被釋放到細胞外邊，使巨噬細胞、中性粒細胞等免疫細胞釋放炎癥因子；這些釋放出來的因子同樣也可以促進高遷移率組蛋白1的分泌，如此就形成了正反饋效應(yīng)。在炎性反應(yīng)的晚期，對炎性反應(yīng)的保護產(chǎn)生了一定程度的影響。HMGB1在廣大研究人員的眼中包含的意義比早期炎癥因子，如腫瘤壞死因子等，意義更加重大。

有生物研究指出，缺血再灌注誘導(dǎo)的HMGB1表達及釋放增加與自由基產(chǎn)生有關(guān)，但缺少在體內(nèi)證據(jù)。經(jīng)動物實驗研究表明，分子氫制劑抑制MIRI損傷的機制和抑制高遷移率組蛋白的作用關(guān)系密切。另外，HMGB-1 RNA、蛋白表達水平顯著增高還具有一定的抑制細胞凋亡的作用。HMGB1在誘導(dǎo)MIRI炎癥反應(yīng)的過程中聯(lián)同腫瘤壞死因子α，激活JNK信號通路，促進了I/R中的細胞凋亡壞死。有文獻報道，針灸療法可以減小大鼠高遷移率組蛋白1的表達，對MIRI起到保護作用。

2.3 ICAM-1

細胞間黏附分子-1（ICAM-1）是黏附分子中免疫球蛋白超家族中的一員，是介導(dǎo)黏附反應(yīng)重要的分子之一，主要存在于血管ECs[4]。ICAM-1在促進炎癥部位的黏連性中起重要作用。一些和炎癥反應(yīng)相關(guān)的因子，比如白細胞介素和腫瘤壞死因子存在時，ICAM-1能夠大量釋放，顯示炎性因子激活血管ECs使處在活性狀態(tài)下，因此ICAM-1的表達增加是刺激ECs炎性反應(yīng)的很重要的一個標(biāo)識。

ICAM-1是一個最重要的粘附分子，參與WBC循環(huán)進入心肌，隨后也加重MIRI。該物質(zhì)可以介導(dǎo)白細胞在MIRI損傷的部位釋放自由基等物質(zhì)，進一步加重損傷。有研究表明，分子氫制劑可以通過減少ICAM-1的表達和中性粒細胞NE的浸潤。這些都證明氫可以消炎。

2.4 MCP-1

MCP-1屬于C-C亞族（β亞族）成員。MCP-1具有對單核細胞（Mon）趨化的性質(zhì)，刺激Mon和mφ活化，使其胞漿內(nèi)鈣離子含量增高，增加IL-1、IL-6的產(chǎn)生。此外，MCP-1可誘導(dǎo)ECs和Mon分泌ICAM等分子、促進白介素（IL-1、IL-6）的釋放。心肌缺血再灌注時MCP-1表達增加，趨化和激活一些免疫細胞，一系列的炎癥反應(yīng)就會被引發(fā)，從而增加心肌的受損程度。

某文獻報道，分子氫制劑可以降低MIRI對大鼠心臟的損傷，有效減小心梗的發(fā)生，減小炎癥反應(yīng)對心肌組織的巨大傷害。但是，還有問題尚未解決，比如：心梗時的炎癥反應(yīng)是參與了I/R過程，還是心梗本身的反應(yīng)。

（通訊作者：周玉娟）