中藥材大品種全產業鏈創新研究的模式構建△

孫曉波，劉海濤

(中國醫學科學院 北京協和醫學院 藥用植物研究所 中草藥物質基礎與資源利用教育部重點實驗室/國家中醫藥管理局中藥干預糖脂代謝紊亂性疾病藥效評價重點研究室/中藥(天然藥物)創新藥物研發北京市重點實驗室，北京 100193)

中藥材作為中醫藥事業傳承和發展的重要物質基礎，是關系國計民生的戰略性資源。中藥材的有效利用和創新發展匯集了中藥的臨床價值、科技價值、生態價值、經濟價值和社會價值，對于中藥產業的科學發展、大健康產業的引領支撐、醫藥產業的調整升級、臨床用藥的安全可靠、生態環境的改善保護，具有十分重要的意義。

中藥材全產業鏈創新研究以中藥農業為基礎，中藥工業為主體、中藥商業為紐帶，包含了中藥材種植(養殖)、產地初加工，飲片(含配方顆粒)炮制加工，中成藥及健康產品研發生產、倉儲流通、銷售使用等，涵蓋了中藥材源頭生產到終端產品流通的各個環節，其中，質量控制貫穿中藥材從“地頭”到“床頭”的全過程全周期，通過中藥材種植、加工、流通及其經營主體的無縫對接，實現中藥材一二三產業深度融合，以產業鏈帶動創新鏈，形成種好藥、創好藥、制好藥、用好藥的漸進循環模式。中藥現代化20年的歷程，涌現出一批應用廣泛、綜合帶動性強、市場價值大、產業鏈相對完備的中藥材，如：人參、三七、阿膠、肉蓯蓉等，彰顯了強大的經濟拉動作用，這類品種被行業內統稱為中藥材大品種，其已成為中藥產業提質增效升級的重要突破口。中藥材大品種全產業鏈的創新研究模式必將有效提升中醫藥對經濟發展的貢獻度、對脫貧攻堅的精準度、對綠色發展的帶動度，為經濟社會發展增添新動力。

下面以三七為例，介紹一下其全產業鏈的創新研究模式與產業化應用。

三七Panaxnotoginseng(Burk.) F.H.Chen是五加科人參屬多年生草本植物，起源于2500萬年前第三紀古熱帶山區。三七首次明確記載于《本草綱目》(1578年)，“味微甘而苦，頗似人參之味。凡杖撲傷損，瘀血淋漓者，隨即嚼爛罨之即止，青腫即消散。若受杖時，先服一、二錢，則血不沖心，杖后尤宜服之，產后服亦良。大抵此藥氣溫，味甘微苦，乃陽明、厥陰血分之藥，故能治一切血病”[1]，詳細描述了三七止血和治療金瘡的神奇功效。作為品質穩定、療效顯著的中藥材，三七散瘀止血、消腫定痛的傳統功效一直被世人所公認[2]，享有“金不換”“南國神草”“參中之王”等美譽。

人們對三七功效的認識及應用基本上是基于中醫臨床的經驗摸索與積累，直到20世紀70年代仍然主要圍繞傳統功效“散瘀止血，消腫定痛”的臨床應用，市場用量不大，具有一定的局限性。20世紀80年代以來，尤其是經過中藥現代化20年的發展，三七的臨床應用已由傳統的治療跌打損傷擴展到心腦血管領域，并在預防和治療心腦血管系統疾病及康復保健等方面顯示出獨特的優勢和巨大的發展潛力。三七的社會需求量從20世紀80年代的0.12萬噸增加到目前的1.2萬噸左右。目前，三七種植面積超過70萬畝(1畝≈667 m2)，年產量大約4.5萬噸，以三七為原料的中成藥制劑有400多種，含有三七的中成藥制劑批文3000多個，使用三七作為產品原料的中藥企業有1500余家，相關產品年銷售收入達500億元，三七已成為我國近幾年發展最快的中藥材大品種。

隨著人們對三七藥用價值認識的不斷提升，制約其發展和應用的諸多問題也日益凸現：種質退化，種植技術不規范，產量及品質不穩定，傳統功效的現代臨床應用物質基礎和作用機制不清楚，資源綜合利用、產品開發深度和廣度不足，產業化能力與水平難以滿足日益增長的臨床用藥需求，產品的質量保障及工業化水平亟待提升，產業鏈相對單一、脫節等。對于中藥材全產業鏈而言，種好藥需要有優質的種質資源和規范的種植、采收、加工技術與管理，生產出品質可靠的中藥材；創好藥需要有深入系統的基礎研究，發現其新的藥用價值，并經過多學科融合，研發出安全、有效的創新藥物以滿足未被滿足的臨床需求；制好藥需要有好的原料，明確的活性成分，規范的生產工藝及嚴格的質量控制；用好藥需要有藥效物質與作用機制支撐下的準確臨床定位及科學使用方法。

自20世紀80年代起，我們系統開展了三七的基礎及應用開發研究，創新性地提出了中藥材全產業鏈研發與綜合利用的原創思維，創建了基于系統生物學原理的集植物育種、栽培、化學物質發現、藥效機制破解、工藝過程自動化控制的基礎研究、應用基礎研究及循證醫學研究為一體的關鍵技術與方法，歷經理論創新，技術突破及產業化應用，形成了以理論、策略、技術、路徑為支撐的高品質中藥材規范化、規模化種植與創新藥物研發、臨床定位、大規模產業化、市場化的“杠鈴”型創新模式，引領了中藥材大品種的全產業鏈綜合開發與利用。

1 三七新品種選育及規范化種植技術體系建立

針對三七種植無新品種、種質資源需求量大、群體小、性狀多的問題，建立了符合中藥特點的三七遺傳特性及表型與活性成分含量相關聯的三七種質資源評價技術[3-4]。在系統評價現有種質資源的基礎上，歷時14年，發掘了育種目標性狀突出的優異種質，培育了新品種“苗鄉三七1號”和“滇七1號”，結束了三七人工種植400年無新品種的歷史，兩個新品種在抗逆性、存苗率、單株重、皂苷含量及單位面積產量均有顯著提高[5-7]。針對三七藥材質量不穩定的問題，創新性地開展了三七種植環境、施肥、病蟲害防控、農藥使用等四大關鍵環節的系統研究，建立了國內高品質的GAP基地，建立了《地理標志產品 文山三七》國家標準，首次獲得了日本JAS、美國NOP及歐盟BCS三大國際有機認證，實現了三七高皂苷、低殘留、低重金屬含量等優質藥材目標，為血塞通等明星產品的生產提供了大量的優質三七藥材原料。

2 三七活性成分辨識及功效相關質控技術建立

集成色譜-光譜技術對生三七和熟三七的化學成分進行了分離純化和結構鑒定，發現了一系列新的化合物，通過活性追蹤，確認了生三七、熟三七各自的關鍵活性成分，為闡明三七“生攆熟補”的傳統理論和臨床應用提供了新的科學依據[8-16]。

通過對三七總皂苷及單體皂苷的活性研究，率先開展了以功效與活性導向下的三七產品質量標準研究[17-18]，創建了以活性為導向的質量標準控制技術，首次建立了人參皂苷Rb1、人參皂苷Rg1、三七皂苷R1、人參皂苷Rd、人參皂苷Re為主要指標的質量標準與指紋圖譜分析方法，被納入《中華人民共和國藥典》，形成了活性成分導向下藥材、中間體和成品制劑“三位一體”的質量控制標準。通過吸附層析技術、超濾膜過濾技術，結合梯度洗脫模式和三相純化策略，成功開發了多單元組合的自動化、工業化皂苷生產新工藝，使得三七莖葉和剪口總皂苷的產率分別提高了3%和5%，同時首次實現原人參二醇型和三醇型皂苷工業化分離，收率達到80%。通過新型真空干燥技術、工業智能化生產技術等，對三七總皂苷注射劑設置了533個質控點，有效保證了注射劑的質量穩定，并提高了效率，降低了成本。

3 三七關鍵活性物質及靶點發現技術

通過構建網絡藥理學、分子生物學、藥理學等多元化整合藥理學技術，首次發現三七用于治療心、腦、糖尿病血管性病變的重要物質基礎及關鍵靶點。

3.1 揭示了三七中具有心血管活性的主要成分

研究證明了三七心血管保護作用的藥效物質基礎主要是三七皂苷R1、山柰酚(三七黃酮)、人參皂苷Rb1等。三七皂苷R1通過調控內質網應激關鍵靶蛋白GRP78，發揮心肌保護作用[19]，抑制轉錄因子NF-κB活化，減少心肌的炎癥反應[20]。山柰酚通過抑制p53 信號和ERK/MAPK 途徑，發揮心肌保護作用[21]。人參皂苷Rb1的保護作用主要是通過調節雌激素受體激活PI3K/Akt通路產生抗細胞凋亡作用[22]。

3.2 首次發現三七神經細胞保護的分子機制

三七中主要活性成分三七皂苷R1通過激活雌激素受體依賴的PI3K/Akt信號通路，活化Nrf2/ARE信號通路，上調HO-1，抑制NADPH 氧化酶和線粒體來源的超氧化物發揮顯著的抗腦缺血作用[23-24]。進一步研究發現，三七皂苷R1和七葉膽苷ⅩⅦ可顯著抑制Aβ25-35誘導神經細胞凋亡，顯著改善APP/PS1雙轉基因小鼠的學習記憶能力。利用雙報告基因技術建立雌激素受體反應元件轉染PC12細胞模型，首次發現三七皂苷R1和七葉膽苷ⅩⅦ均可激活ERα，增強ERE活力，活化PI3K/Akt信號通路。首次發現七葉膽苷ⅩⅦ對Aβ25-35誘導神經細胞自噬體滯留具有明顯的抑制作用[25-27]。三七皂苷R2可抑制氧化應激和線粒體依賴的凋亡信號通路的活化[28]。上述三種單體化合物可能會成為防治神經退行性疾病的候選新藥，具有潛在的開發價值和較好的新藥研發前景。

3.3 闡明自主研發治療冠心病的復方制劑冠心丹參滴丸的主要活性成分

丹酚酸B通過PI3K/Akt信號通路發揮抗心肌細胞凋亡的作用[29]。山奈酚通過抑制激活p53信號和ERK/MAPK途徑，發揮心肌保護作用[21]。三七皂苷R1通過抑制轉錄因子NF-κB活化，減少心肌的炎癥反應[20]。揮發油類成分則明顯改善微循環作用，同時增加其有效成分的吸收，體現了冠心丹參滴丸中多個有效成分與疾病相關多個靶點之間相互作用，相互調節的結果。

3.4 創立“阿理療法”，解析聯合用藥的科學價值、臨床價值，提升市場價值

創立了“阿理療法”，即阿司匹林與理洫王牌血塞通軟膠囊(以下簡稱理洫王)聯合使用治療心腦血管疾病。研究結果顯示阿司匹林與理洫王聯合使用在減少腦缺血再灌注損傷引起的腦梗死體積、改善神經功能缺損、減少血小板最大聚集率、血清抗炎、降低血漿同型半胱氨酸、改善凝血與纖溶系統、保護海馬組織神經細胞等方面，優于單用阿司匹林。同時，理洫王能顯著減輕阿司匹林所致大鼠胃粘膜損傷、十二指腸微絨毛損傷，可顯著抑制阿司匹林所致大鼠血漿胃泌素和胃動素的降低。研究中首次采用活體成像技術，直觀展示藥效結果。此研究以實驗科學的方式證實了理洫王既能協同增強了阿司匹林的抗炎作用和抗腦卒中的療效，又能通過獨有的靶蛋白減輕了阿司匹林的副作用，發揮協同增效、減少不良反應的作用，為臨床防治腦卒中提供了新思路，揭示了中醫藥在重大疾病防治，特別是心腦血管等慢性疾病上具有的獨特優勢，并且在與西藥聯合用藥方面體現出協同增效、降低不良反應的巨大優勢和臨床應用前景，提示中西藥聯用將是解決重大慢性疾病的重要臨床途徑之一。

4 三七創新藥物及大健康產品

自20世紀80年代，在傳統功效研究的基礎上，利用已獲得的植物化學、藥效學、藥理作用機制的成果，通過民間驗方整理、臨床用藥經驗梳理和三七藥性理論研究，率先開發了基于三七及三七總皂苷為主要原料的血塞通系列產品(血塞通軟膠囊、血塞通顆粒、血塞通片、血塞通注射液、血塞通滴丸、無糖型血塞通顆粒、注射用血塞通(凍干))，主要用于治療心腦血管疾病，開創了三七應用的嶄新領域，形成了以三七及其皂苷為主要原料的系列中成藥大品種群，創造了世界植物藥單品種劑型最多的典范，包括注射劑(水劑、凍干粉)、片劑、膠囊劑、滴丸劑、軟膠囊劑、顆粒劑、丸劑等，形成了巨大的市場規模。

近年來，通過進一步的研究開發，實現了三七資源利用的新突破(有效部位、有效成分、組分配伍)。創新性發現了三七總皂苷及三七皂苷R1對糖尿病視網膜病變的顯著治療作用，劑量依賴性減輕視網膜微血管病變，定量結果表明其能夠減輕視網膜色素上皮層細胞丟失，療效程度顯著高于二甲雙胍，為其總皂苷制劑在FDA/IND 注冊提供了科學依據。

資源綜合利用優勢明顯的三七有效組分新制劑的開發。以三七葉為原料，以藥效學研究結果為導向，分離純化三七總皂苷和總黃酮，一種技術兼顧二類組分，且療效高于單組分，用于治療缺血性腦中風瘀血阻絡證，獲得1項發明專利，并完成了Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究，且已證明作用效果明顯強于單獨應用三七總皂苷，該項研究正在申請新藥證書，并獲得重大新藥創制科技重大專項支持。

多靶調控、組方精致的三七組分組合物創新中藥開發。創新性提出利用藥理模型與計算機輔助設計相結合的研究思路，將三七葉總皂苷與山楂葉總黃酮配伍組合，研制開發治療缺血性腦中風的創新中藥。另一個組分配伍“三七總皂苷+小檗堿”，用于治療糖尿病及合并癥的創新藥物研究已獲授權專利。

三七微量成分新制劑的開發。創新性地發現三七中微量成分三七素可用于治療化療藥物導致血小板減少癥，正在研制開發化藥一類新制劑。目前已經完成FDA 的IND 申請，促進了三七制劑臨床應用的國際化進程。

通過不斷的研究，我們創建了以三七藥材品質為支撐，活性物質為基礎，質量控制為保障，藥效機制為引導，臨床準確定位為核心的系統關鍵技術，基于傳統功效，發現新的臨床價值與用途，引領開發了一批以三七為主要原料的原創藥物，在心、腦、糖尿病等血管性疾病的新藥研發與臨床應用方面，對國內1500余家以三七作為產品原料的中藥企業，400多種以三七為原料的中成藥制劑的市場化發展提供了間接支撐，為形成三七類產品巨大的市場規模做出了突出貢獻，產生了巨大的直接與間接經濟與社會效益。

利用構建的多元化整合藥理學技術體系，闡明了三七作為心腦血管及神經退行性疾病治療藥物應用的關鍵藥效物質、作用機制，對三七的臨床應用給予了全新的闡釋，為促進三七成為我國心腦血管性疾病防治應用中最為廣泛的植物藥作出了重要貢獻，顯著提升了三七的藥用資源價值、科學價值、臨床價值及中藥材國際有機認證、中藥國際注冊能力，為引領中藥材大品種發展及國際化提供了新的路徑。

中藥材大品種具有重要的臨床價值、科技價值、生態價值、經濟價值和社會價值。各省市陸續出臺了一系列政策、規劃用于培育中藥材大品種，然而，在規模化種植(養殖)的200多種常用大宗中藥材中，真正實現全產業鏈無縫鏈接的，形成像“人參、三七”這樣的中藥材大品種、大品牌、大產業相對較少。因此，要繼續堅持創新驅動，科技引領，以三七全產業鏈創新研究模式為藍本，實施中藥材大品種戰略，通過基礎研究、共性關鍵技術突破、產品創制及集成示范應用，培育大品種，塑造大品牌，實現一二三產業融合發展，提升中藥材產業價值鏈，推動中藥材產業發展，發揮中藥材在大健康領域和精準扶貧戰略中的主導作用。

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