2-氯-5-氯甲基吡啶的合成研究

杜友興，孫天孜，何 立

上海威耳化工科技有限公司，上海 200331

2-氯-5-氯甲基吡啶(CCMP)為無色結晶，熔點為34～35 ℃，是合成吡啶類農藥的重要中間體。我國從1999年開始CCMP合成的研究工作，開發出了十幾條合成路線。從根本上說，這些合成路線可以分為以3-甲基吡啶及其衍生物為原料的合成路線和環合路線兩大類。早期國內大規模生產CCMP的工藝路線主要有3條，即3-甲基吡啶路線、嗎啉路線和芐胺路線。3-甲基吡啶路線是國內應用最早、技術較成熟的合成CCMP的工藝路線，該路線中的氯化反應為自由基反應，氯化程度難以控制，反應副產物多，且難以去除[1-2]，或者原料毒性大，生產成本高[3]。嗎啉路線以嗎啉為原料，首先合成2-氯-5-甲基吡啶，再經氯化得到CCMP[4-5]。該路線同樣存在氯化問題，導致異構體較多。雖然最終可以得到95%以上的CCMP，但成本偏高，只有極少數廠家采用該路線。芐胺路線以芐胺和正丁醛為原料，經縮合、酰化、環合和氯化4步合成CCMP。由于芐胺價格較貴，且環合時采用三氯氧磷，會產生大量含磷廢水，成本較高，導致該工藝未得到充分開發[6]。

目前國內CCMP主要的合成路線是采用美國瑞利公司開發的以環戊二烯和丙烯醛為原料的直接環合工藝[7]。該合成路線如圖1所示[8]。目前CCMP環合工藝大多采用三氯氧磷工藝。三氯氧磷工藝的反應收率較低，且產生大量含磷廢水和大量固廢，故生產成本較高。為此筆者開發了以三光氣(BTC)為氯化劑的環合反應工藝。三光氣的毒性較低，使用方便，反應條件較為溫和，并且選擇性好，淬滅用水量少，可以大幅減少廢水和廢固的產生量。

圖1 目前國內CCMP主要的合成路線

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

4-醛基-4-烯基戊腈(CFN)，工業級，上海威耳化工科技有限公司；氯氣，工業級，南京特種氣體廠有限公司；甲苯，工業級，鎮江泰諾化工有限公司；N,N-二甲基甲酰胺，工業級，常州市聚豐化工有限公司；三光氣，工業級， 連云港超帆化工有限公司；氫氧化鈉，工業品；氘代氯仿，百靈威公司。其他原料均為商業可得的國產工業級產品，未經過處理直接使用。

HP 6890 / 5973MSD型氣相-質譜聯用儀(EI離子源)，美國HP公司；島津GC-2014C氣相色譜儀(DB-5毛細管柱，30 m×0.25 mm×0.25 μm)，日本島津公司；Advance DMX 400型核磁共振儀(TMS為內標)，德國Bruker公司。

1.2 CCMP的合成

在2 L四口瓶中加入1 066.0 g(外標含量81.8%，8.0 mol)CNF、533.0 g甲苯和525.6 g(7.2 mol)DMF，開動攪拌，在-5～5 ℃下通氯氣。反應結束后N2吹掃1 h，得到淺黃色的2-氯-2-氯甲基-4-氰基丁醛(CCC)甲苯溶液。

另取2 L四口瓶，加入830.9 g(2.8 mol)BTC及1 661.8 g甲苯，攪拌得到淺黃色的BTC甲苯溶液。

在5 L四口瓶中加入CCC的甲苯溶液和10.0 g SW-3催化劑，加熱至90 ℃，滴加BTC的甲苯溶液。反應結束后滴加384.0 g 50%的氫氧化鈉溶液，調節體系的pH至7～8，過濾，濾液分層，有機相測定CCMP的外標含量(收率86.2%)。有機相減壓脫溶(回收溶劑套用)，短蒸，精餾(真空度600 Pa)，收集106.0～108.0 ℃餾分，冷卻至室溫后得到1 036.8 g無色至淺黃色固體(CCMP)，收率80.0%(氣相色譜純度99.2%，外標含量96.8%)。沸點106.0～108.0 ℃(600 Pa)，文獻值為100～105 ℃(400 Pa)；1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ：4.64 (s，2H)，7.21(dd，1H)，7.86(dd，1H)，8.53(s，1H)；13C NMR(CDCl3，300 MHz)δ：46.2，123.5，131.4，138.4，149.6，150.4；GC-MS，m/z(%)：160.98(100)，162.98(63.9)，164.97(10.2)。

2 結果與討論

2.1 CCMP的合成反應機理

CCMP合成的環合反應機理未見文獻報道，根據原料和產物分析，再結合有機反應的基本原理，推測環合反應可能的反應機理如圖2所示。首先DMF和BTC反應得到Vilsmeier鹽(Ⅰ)，Vilsmeier鹽與CCC的碳氮三鍵加成生成中間體(Ⅱ)，發生亞胺-烯胺互變異構，然后在一定溫度下脫去一分子氯化氫和一分子DMF，得到關環產物(Ⅲ)，關環產物再脫去一分子氯化氫得到CCMP。合成反應方程式如圖3所示。

圖2 CCMP環合反應機理

圖3 CCMP合成反應式

2.2 CCMP合成反應工藝條件優化

環合反應是影響CCMP成品成本和質量的關鍵步驟之一。根據反應機理，結合氣相色譜中控分析，判斷生成中間體Ⅰ和中間體Ⅱ、烯胺重排以及脫去氯化氫生成CCMP等步驟的反應活化能較低，為快反應，而環合生成中間體Ⅲ步驟的活化能較高，為慢反應，且烯胺中間體穩定性較差，整個反應過程受反應溫度、物料滴加時間、投料比、投料方式等因素的影響。通過實驗考察以上幾個因素對環合反應收率的影響，采用單因素實驗和正交實驗得到適宜的反應條件。通過氣相色譜分析確定反應進程和產品含量，通過高壓液相色譜測定反應液的外標含量，進而計算反應收率。

2.2.1單因素實驗

為了更好地考察各種反應條件對環合反應收率的影響，首先對物料滴加時間、反應溫度、DMF用量、BTC用量等因素進行了單因素實驗，結果見圖4～圖7。

圖4 反應溫度對收率的影響

圖5 物料滴加時間對收率的影響

圖6 DMF用量對收率的影響

圖7 BTC用量對收率的影響

從圖4可看出，隨著反應溫度的升高，產品收率逐漸增加，當反應溫度為90 ℃時，收率達到最高，繼續升高溫度，收率反而有所降低。原因可能是CCC在高溫下變性，且烯胺在較高溫度下不穩定，產生較多的副產物和焦油；而當反應溫度過低時，雖然CCC反應生成了中間體Ⅱ，但中間體Ⅱ未能完全關環，導致環合反應進行不徹底。因此反應溫度選為90 ℃。

從圖5 可看出，產品收率隨著物料滴加時間的延長而先增加，滴加時間為2 h時收率最高，表明此時反應已經達到平衡。減少物料滴加時間，滴加過程放熱量較大，并且反應進行不充分；而物料滴加時間過長，由于烯胺和CCMP在較高溫度下不夠穩定，會造成副產物和焦油增多，收率降低。故物料滴加時間選為2 h。

從圖6可看出，產品收率隨DMF用量的增加而先增大，當DMF的用量增加到一定程度時，反應收率基本平穩。當n(CCC)∶n(DMF)=1∶0.9時，產品收率較高，為84.6%。

從圖7可看出，產品收率隨BTC用量的增加而先增大，當BTC的用量增加到一定程度時，可能是由于副產物增加的原因，收率反而略有降低。當n(CCC)∶n(BTC)=1∶0.35時，產品收率相對最高，為83.4%。

在以上實驗的基礎上，對反應過程中投料方式對反應收率的影響進行了單因素實驗，結果見表1。投料方式對反應收率的影響較大，采用滴加BTC甲苯溶液的投料方式，有利于反應的充分進行，反應收率最高，為86.2%。

表1 投料方式對反應的影響

2.2.2正交優化實驗

為了進一步確定反應的適宜條件，根據單因素實驗的結果，以反應溫度(A)、滴加時間(B)、DMF與CCC物質的量比(C)、BTC與CCC物質的量比(D)為因素，以反應收率為考察指標，選用L9(34)表進行正交實驗設計，結果見表2。

表2 正交試驗結果與分析

續表2

各因素對環合反應收率的影響程度依次為：A>B>C>D，較優組合為A2B2C2D2。按照A2B2C2D2組合的實驗條件進行了3次平行實驗，收率分別為86.1 %、86.2%、86.2%，平均收率為86.2 %。

2.3 三氯氧磷工藝和BTC工藝的數據對比

原來采用三氯氧磷工藝進行CCMP的生產與現改用BTC工藝生產產生的廢水量、廢固量以及反應收率如表3所示。

表3 三氯氧磷工藝和BTC工藝的對比

采用BTC工藝后，廢水和廢固量均明顯減少，并且產生的廢水可以實現部分套用，極大地減少了“三廢”的排放，且收率明顯提高，創造了良好的經濟效益、環境效益以及社會效益。

3 結論

以甲苯為溶劑，BTC為氯化試劑，進行了CCMP的合成實驗。通過單因素實驗以及正交試驗，得到了制備CCMP適宜的工藝條件：以甲苯為溶劑， 90 ℃下滴加BTC甲苯溶液到CCC甲苯溶液中，n(CCC)∶n(BTC)∶n(DMF)為1∶0.35∶0.9，反應時間為2 h。在此條件下反應收率為86.2%。與三氯氧磷工藝對比，該工藝收率提高了約15%，廢水減少了80%以上，廢固減少了30%以上。