雜合腎臟替代治療膿毒癥合并急性腎損傷3期患者的療效

李旭 阿麗婭 梁彥平 劉加明

石河子市人民醫院 1腎病內科，2急救中心（新疆石河子 832000）

膿毒癥是指因感染引起宿主反應失調而導致危及生命的器官功能障礙［1］，住院病死率高達33.5%［2］。急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是指各種原因導致的腎功能在短期內急劇下降的臨床綜合征。在重癥監護病房，約50%的患者AKI的病因為膿毒癥［3］。改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDI?GO）指南［4］將AKI從輕到重分為1、2、3期。嚴重的AKI由于腎功能的下降，造成水負荷過重、電解質紊亂、酸中毒、毒素蓄積等，需要腎臟替代治療（renal replacement therapy，RRT）。本研究選擇雜合腎臟替代治療模式（連續性血液透析濾過+血液灌流）治療膿毒癥合并AKI 3期患者，觀察患者28天病死率以及影響患者死亡的因素?，F總結報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究為單中心、前瞻性、隨機對照研究。所有患者均來自于2016年1月至2017年9月在新疆石河子市人民醫院住院的膿毒癥患者。入組標準：（1）明確診斷膿毒癥［5］；（2）AKI 3期，KDIGO指南［4］推薦標準：血清肌酐升高達基礎值（入組前7 d內的血清肌酐值）的3倍或升高達≥353.6 μmol/L、尿量＜0.3 mL/（kg·h）超過24 h或無尿超過12h；（3）年齡≥ 18周歲；（4）已取得患者或其家屬知情同意。

排除標準：（1）已經進入腎臟替代治療的患者；（2）無法提供基礎血肌酐值的患者，慢性腎臟病患者估算小球濾過率＜30 mL/（min·1.73 m2），孤立腎，單側腎切除、單側腎動脈栓塞術后，急性腎損傷的病因為腎小球腎炎、間質性腎炎、血管炎、腎后梗阻、狼瘡性腎炎、過敏性紫癜性腎炎、溶血性尿毒綜合征、血栓性血小板減少性紫癜；（3）有緊急腎臟替代治療的指征，如血鉀＞6.5 mmol/L并有相應的心電圖改變、代謝性酸中毒pH＜7.15、急性肺水腫經利尿劑治療無效、尿素氮超過40 mmol/L；（4）確診或懷疑已經懷孕；（5）預期24 h內將死亡的患者；（6）患有惡性腫瘤，腎移植，長期使用免疫抑制劑或免疫功能缺陷性疾??；（7）腦卒中后遺癥臥床超過6個月；癡呆患者；（8）肝硬化、肝腎綜合征；（9）有明顯的出血傾向或活動性出血患者；（10）外科手術后急性腎損傷，預計需要外科手術的患者。

按入組標準及排除標準篩選合格的患者后，按區組隨機分組方法1∶1隨機進入觀察組、對照組。

本研究符合醫學倫理學標準，經我院醫學倫理學委員會批準，所有治療均取得患者或其家屬的知情同意。

1.2 治療方法所有的患者均按照指南建議［1，6］，根據病情給予液體復蘇、治療感染、血管活性藥物、機械通氣、營養支持、預防應激性潰瘍、碳酸氫鈉等。

雜合腎臟替代治療方法如下：留置雙腔深靜脈導管（股靜脈或頸內靜脈），給予連續性靜-靜脈血液透析濾過（continuous venovenous hemodiafil?tration，CVVHDF）聯合血液灌流模式治療。使用AsahiKASEI PLASAUTOΣ連續性腎臟替代治療裝置，REXEEDTM?18AC濾器（聚砜膜，膜面積1.8 m2），灌流器采用佛山市博新生物科技有限公司生產的MG350。采用低分子肝素抗凝，血流量150～250 mL/min、置換液流量25 mL/（kg·h）、前稀釋法，透析液與置換液采用相同劑量及相同配方，治療過程中每2 h復查血氣分析、血糖、電解質等指標，根據復查結果調整配方，單次治療時間8 h、超濾量根據患者病情。首先給予CVVHDF聯合HP治療2 h，而后去除灌流器，繼續行CVVHDF治療6 h。每天治療1次，當患者24 h自然尿量（不使用利尿劑）超過1 000 mL時，停止腎臟替代治療。

觀察組患者在隨機分組后8 h內予以雜合腎臟替代治療。對照組患者在出現以下急診指征時給予雜合腎臟替代治療：血鉀＞6.5 mmol/L并有相應的心電圖改變、代謝性酸中毒pH＜7.15、急性肺水腫經利尿劑治療無效、尿素氮超過40 mmol/L。

1.3 觀察指標

1.3.1 主要指標入組后28 d內病死率。

1.3.2 次要指標（1）腎臟替代治療相關指標：啟動RRT時間（入組至啟動RRT的時間）、RRT總治療時間。（2）治療7 d前后危重癥評分：治療前、治療后7 d計算SOFA、APACHE Ⅱ評分。（3）治療后7 d內血清炎癥因子白細胞介素6（inter?leukin 6，IL?6）濃度：檢測治療前、治療 24 h后、治療48 h后、治療后7天的血清白細胞介素6（interleukin 6，IL?6）?；瘜W發光法測定IL?6，試劑盒由SIMENS公司提供，檢測儀器為IMMU?LITE1000免疫分析儀（德國SIMENS公司）。（4）腎臟替代治療相關不良事件：導管相關不良事件（穿刺部位出血、靜脈血栓、感染）、體外循環和濾器內凝血。

1.4 統計學處理應用SPSS 22.0軟件進行分析；計量資料中符合正態分布的以均數±標準差（x±s）表示，完全隨機設計資料兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內配對設計資料采用配對樣本t檢驗；重復測量資料采用重復測量的方差分析，組內多個樣本均數的兩兩比較采用Bonferroni法；不符合正態分布的以中位數（四分位數）即M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann?WhitneyU檢驗；計數資料用百分數（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；Ka?plan?Meier法繪制生存曲線，應用 Log?rank檢驗組間差異；P＜0.05認為有統計學差異。

2 結果

2.1 患者基本情況最終納入69例患者作為研究對象，其中觀察組35例，對照組34例。如表1所示，兩組患者基線資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 觀察組與對照組基線資料比較Tab.1 Baseline characteristics for the experimental group and the control group ±s

表1 觀察組與對照組基線資料比較Tab.1 Baseline characteristics for the experimental group and the control group ±s

注：#表示χ2值，&表示校正χ2值，*表示t值；SOFA評分：貫器官衰竭評分；APACHEⅡ評分：急性生理及慢性健康評價Ⅱ評分；eGFR：估算腎小球濾過率（計算公式為基于血清肌酐和胱抑素C的CKD?EPI公式［21］）

項目性別（男/女，例）年齡（歲）體質量（kg）基礎血清肌酐（μmol/L）感染部位肺部（例）其他（例）合并疾病糖尿?。ɡ└哐獕海ɡ┞宰枞苑渭膊。ɡ┕谛牟。ɡ┞孕牧λソ撸ɡ㏒OFA評分（分）APACHEⅡ評分（分）機械通氣（例）靜脈用升壓藥物（例）入組前24h尿量（mL）入組時血清肌酐（μmol/L）胱抑素C（mg/L）eGFR［mL/（min·1.73 m2）］血清尿素氮（mmol/L）血清乳酸（mmol/L）血鉀（mmol/L）動脈血碳酸氫鹽（mmol/L）動脈血PH值觀察組（n=35）18/17 66±7 69±10 93.1±6.9 31 4 10 14 20 7 6 10.6±3.9 21.1±2.7 30 31 461±117 308±20 2.56±0.05 17.3±1.9 23.1±2.8 6.38±2.83 4.30±0.60 20.70±1.39 7.29±0.03對照組（n=34）14/20 65±8 70±11 90.8±6.7 χ2/t值0.729#0.779*-0.487*1.394*0.002&P值0.393 0.439 0.628 0.168 0.963 29 5 8 1 1 22 5 5 9.9±3.0 20.1±2.6 27 30 476±105 302±18 2.55±0.05 17.4±2.0 22.8±2.3 6.50±3.08 4.27±0.57 20.63±1.83 7.28±0.03 0.227#0.437#0.414#0.336#0.076#0.786*1.480*0.477#0.000&-0.541*1.225*0.993*-0.277*0.583*-0.166*0.183*0.190*0.663*0.633 0.509 0.520 0.562 0.782 0.434 0.143 0.490 1.000 0.591 0.225 0.324 0.782 0.562 0.868 0.856 0.850 0.510

2.2 兩組患者入組后28 d內病死率比較入組后28天內，所有患者均完成隨訪。觀察組35例患者均接受了RRT，對照組22例患者達到了急診指征并予以RRT。觀察組死亡12例（34.3%）、對照組死亡12例（35.3%），差異無統計學意義（χ2=0.008，P=0.930）。對照組RRT亞組（n=22）死亡10例（病死率45.5%），對照組未做RRT亞組（n=12）死亡2例（病死率16.7%），與觀察組比較差異無統計學意義（χ2=2.844，P=0.241）。如圖1所示，應用Kaplan?Meier生存曲線及 Log?rank 檢驗顯示兩組28 d生存時間差異無統計學意義（P=0.855）。

圖1 兩組患者28 d累積生存率的Kaplan?Meier生存曲線Fig.1 Kaplan?Meier curves of the probability of survival within 28 days after study enrollment for the two group

2.3 腎臟替代治療相關指標比較觀察組啟動RRT時間為入組后［4.6（4.4，5.2）］h，對照組RRT亞組啟動RRT時間為入組后［41.7（34.9，51.1）］h，兩組比較差異顯著（Z=-6.320，P＜0.001）。

觀察組患者入組后28 d內總RRT時間為［72（56，96）］h，對照組為［100（30，148）］h，兩組比較差異無統計學意義（Z=-0.510，P=0.610）。

如表2所示，兩組患者在啟動RRT時相關指標比較，觀察組啟動治療前動脈血碳酸氫鹽、動脈血PH值、24 h尿量均高于對照組RRT亞組（P＜0.001），觀察組血清肌酐、尿素氮、乳酸、鉀離子濃度均低于對照組RRT亞組（P＜0.05）。

2.4 兩組治療后7 d SOFA評分及APACHEⅡ評分比較如表3所示，治療前兩組間SOFA評分及APACHEⅡ評分差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后7 d，SOFA評分比較，觀察組較治療前下降（t=9.877，P＜0.001），對照組較治療前略有下降，但差異無統計學意義（t=1.625，P=0.116）；兩組間比較差異無統計學意義（t=-1.619，P=0.111）。APACHEⅡ評分比較，觀察組較治療前下降（t=16.155，P＜0.001），對照組較治療前略有下降，但差異無統計學意義（t=1.596，P=0.122）；組間比較，觀察組低于對照組（t=-3.298，P=0.002）。

2.5 入組后7 d內炎癥因子IL?6水平比較兩組患者治療7天前后IL?6比較。治療前差異無統計學意義（t=0.557，P=0.579）。觀察組治療后均逐漸下降，治療后7 d＜治療后48 h＜治療后24 h＜治療前（P＜0.001）；對照組治療后有升高趨勢，治療后48 h最高，治療后7 d＜治療前＜治療后24 h＜治療后48 h（P＜0.001）。組間比較，觀察組低于對照組（F=7.360，P=0.009）。見圖2。

表2 兩組患者啟動腎臟替代治療時相關指標比較Tab.2 Patient Characteristics at the time of rrt initiation for the two group ±s

指標t值P值啟動治療前24 h尿量（mL）血清肌酐（μmol/L）血清尿素氮（mmol/L）血清乳酸（mmol/L）血鉀（mmol/L）動脈血碳酸氫鹽（mmol/L）動脈血pH值觀察組（n=35）430±121 316±22 24.2±2.9 6.53±2.80 4.39±0.62 20.50±1.38 7.27±0.03對照組RRT亞組（n=22）210±69 435±79 35.8±5.8 8.27±3.41 5.11±0.96 17.88±1.86 7.22±0.04 8.714-6.910-8.790-2.095-3.119 6.090 5.857＜0.001＜0.001＜0.001 0.041 0.004＜0.001＜0.001

表3 入組后7 d內SOFA評分及APACHEⅡ評分比較Tab.3 SOFA score and apacheⅡscore within 7 days afterstudy enrollment for the two group ±s

表3 入組后7 d內SOFA評分及APACHEⅡ評分比較Tab.3 SOFA score and apacheⅡscore within 7 days afterstudy enrollment for the two group ±s

注：與治療前比較，*P＜0.001；與對照組比較，△P＜0.05

項目治療前治療后7 d SOFA評分觀察組10.6±3.9 6.5±4.0*對照組9.9±3.0 8.2±3.9 APACHEⅡ評分觀察組21.1±2.7 16.4±2.1*△對照組20.1±2.6 18.8±3.4

圖2 兩組治療7 d前后血清IL?6濃度比較Fig.2 Serum IL?6 concentration within 7 days after study enrollment for the two group

2.6 腎臟替代治療相關不良事件比較兩組患者導管留置時間比較，觀察組為（12±5）d，對照組為（13±8）d，差異無統計學意義（t=-0.602，P=0.551）（見表4）。

如表4所示，兩組患者導管相關不良事件（穿刺部位出血、靜脈血栓、感染）、體外循環和濾器內凝血比較差異無統計學意義（Fisher確切概率1.000）。兩組患者導管相關感染均為導管留置處局部皮膚感染，未出現導管相關血流感染。觀察組3例、對照組2例濾器內凝血均發生在更換灌流器后，重新換用新的濾器后完成治療時間。

表4 兩組腎臟替代治療相關不良事件比較Tab.4 RRT related adverse events for the two group 例

2.7 影響患者28 d死亡的多因素COX回歸分析如表5所示。將患者的性別、年齡、體質量、感染部位、合并疾病、入組時相關指標（血清肌酐、胱抑素C、eGFR、尿素氮、血清乳酸、血鉀、動脈血碳酸氫鹽、動脈血PH值、SOFA評分、APACHEⅡ評分、IL?6）、入組前24 h尿量、是否RRT、RRT的早晚納入預測28 d內死亡事件的COX回歸模型，結果顯示僅有體重、乳酸、治療前SOFA評分納入到COX回歸模型中。較高的體質量是患者的保護性因素，而高乳酸、高SOFA評分是患者死亡的危險因素。見表5。

表5 患者28 d內死亡的多因素COX回歸分析結果Tab.5 Multivariate COX regression analysis of 28 days all?cause mortality

3 討論

AKI是膿毒癥常見的并發癥，而且AKI增加了膿毒癥的死亡風險［8］。研究顯示，隨著AKI分期的加重，死亡風險逐漸升高，相對于AKI 1期，AKI 2期（OR=1.89，95%CI：1.53 ～ 2.32）、AKI 3期（OR=2.05，95%CI：1.54～2.74）死亡風險明顯增加［9］。嚴重的AKI常常需要腎臟替代治療（renal replace?ment therapy，RRT）。RRT可分為間斷性與連續性，目前臨床證據顯示間斷性RRT與連續性RRT治療膿毒癥的病死率差異無統計學意義，不過由于連續性RRT對血流動力學影響小，適用于重癥患者［1］。本研究中約88%的患者需要使用靜脈升壓藥物維持血壓，因此選擇了連續性RRT裝置以減少對血流動力學的影響。血液灌流是另一種RRT方式，有研究顯示血液灌流可降低膿毒癥患者的ICU的病死率［10］，但由于血液灌流沒有調節酸堿平衡紊亂、電解質紊亂及清除水負荷等作用，不宜單獨用于合并嚴重AKI的膿毒癥患者。

本課題使用的連續性血液透析濾過聯合血液灌流的治療方式，屬于廣義的雜合腎臟替代治療范疇［11］。結果發現其并未顯著降低膿毒癥合并AKI 3期患者患者的28 d病死率，但這不能理解為AKI 3期患者不需要RRT，因為對照組有近65%的患者因達到了緊急指征接受了RRT可能對結果產生了干擾。本研究結果從一定程度上提示對于膿毒癥合并AKI 3期患者，早期啟動RRT不能降低28 d病死率，但是依據對照組那樣出現緊急指征再實施RRT似乎有點晚了。本研究數據顯示，對照組RRT亞組在啟動RRT時，機體內環境明顯較觀察組差（尿酸、尿素氮水平更高，酸中毒更重，鉀離子更高，乳酸水平更高）。28天病死率顯示，對照組RRT亞組最高（45.5%），觀察組居中（34.2%），對照組組未做RRT亞組最低（16.7%）。對照組RRT亞組病死率最高有可能是因為啟動RRT的時機晚了。另外，本研究發現對照組部分患者未行RRT，其腎功能最終自行恢復，避免了RRT帶來的痛苦及花費。因此，需要制定一套評價體系來精確識別患者是否需要、何時需要行RRT。PROWLE等［12］曾總結指出AKI患者可以分為以下四類：（1）不管何時給予RRT，患者都將死亡，不推薦給予RRT；（2）早期RRT可提高生存率，應該給予RRT；（3）在任何階段給予RRT都能存活，尚不能明確RRT的時機；（4）不需要RRT也能存活的患者，不適合行RRT。但目前尚無良好的評價系統來區分以上四類人群。大數據分析也許能解決上述問題。

IL?6是一種炎癥因子，既往研究顯示其在膿毒癥患者中明顯升高，有可能作為膿毒癥早期診斷的指標，并可用于預測28 d病死率［13］。但本研究結果顯示IL?6并未納入到預測28 d病死率的COX回歸模型中，可能與雜合腎臟替代治療清除了IL?6有關。SOFA評分、APACHEⅡ評分是評估危重患者病情的常用指標，其數值越高提示病情越重。膿毒癥定義3.0版本［5］將SOFA評分作為診斷膿毒癥的重要依據。王盛標等［14］研究顯示SOFA評分預測膿毒癥患者28 d病死率效能強于APACHEⅡ。本研究結果也顯示，治療前SOFA評分是預測28 d死亡的獨立危險因子。盡管兩組間治療后1周SOFA評分比較差異無統計學意義，但觀察組APACHEⅡ評分低于對照組，并且觀察組此兩項評分在1周后均較治療前下降、對照組與治療前比較差異無統計學意義，可以推斷雜合腎臟替代治療有減輕患者病情的作用。

乳酸是細胞無氧酵解的產物，血清乳酸升高是組織低灌注的標志。本研究結果顯示，乳酸是28 d病死率的獨立危險因子。VARIS等［15］研究提示“血清乳酸＞2 mmol/L超過72 h”是90 d病死率的獨立危險因子。一項薈萃分析顯示［16］早期目標乳酸清除率治療可以降低嚴重膿毒癥或膿毒性休克患者的28 d病死率。2016膿毒癥治療國際指南［1］也建議可用血清乳酸水平來指導復蘇，使其恢復至正常水平。本研究顯示較高的體質量是患者28 d死亡的獨立保護因素，反過來講，低體質量增加患者死亡風險。由于膿毒癥患者處于高代謝狀態，蛋白質-能量消耗大，是否存在較高的基礎體重對于疾病的抗打擊能力強，這是一個值得研究的問題。

綜上所述，雜合腎臟替代治療未能顯著降低膿毒癥合并AKI 3期患者的28 d病死率；雜合腎臟替代治療可降低患者的SOFA評分、APACHEⅡ評分以及炎癥因子IL?6的水平；較高的體質量可降低患者的死亡風險，而高乳酸水平、高SOFA評分增加患者的死亡風險。有必要探索一套評價體系來評估患者是否需要、何時需要行RRT。

本研究存在的問題有：（1）樣本量少對統計分析有影響，一些結果如亞組間病死率、組間SOFA評分等從數值上差別較大，但無統計學意義；（2）隨訪時間較短，錢松贊等［17］指出目前多數研究多關注膿毒癥的短期預后，對遠期預后關注較少。未來期望大樣本的研究提供更多的臨床證據，也期望更多的學者研究如何提高膿毒癥患者遠期生存率。