二甲雙胍和氨氯地平聯(lián)用治療肥胖型高血壓的meta分析

朱 琰 嚴(yán)海風(fēng)*

（上海市嘉定區(qū)馬陸鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，上海 201801）

肥胖型高血壓患者在心血管疾病高危人群中占有很大比例，如何使此類患者的血壓有效降低一直是臨床高血壓治療的熱點(diǎn)問題之一[1]。肥胖型高血壓患者常常伴有機(jī)體代謝異常如血脂增高、胰島素抵抗、血尿酸升高等，使其并發(fā)心腦血管等疾病的危險(xiǎn)性顯著增加[2]。因此，同時(shí)干預(yù)此類患者的血壓和肥胖，可以進(jìn)一步降低2型糖尿病和心血管事件的發(fā)生率。氨氯地平作為一種能夠降低心肌代謝和心臟負(fù)荷發(fā)揮降壓作用的鈣離子拮抗劑[3]，因其能夠松弛血管、膽道和支氣管平滑肌，發(fā)揮對(duì)肝、腎、腦的保護(hù)功能而被臨床普遍應(yīng)用。二甲雙胍是一種目前臨床常用口服降糖藥物[4]。除了使胰島素的敏感性增加以外，二甲雙胍還能通過腎小管重吸收鈉-鈣離子交換減少，降低血管平滑肌張力，而起到降低血壓的作用[5]。目前，氨氯地平聯(lián)合二甲雙胍治療肥胖型高血壓已有多篇研究報(bào)道，相關(guān)臨床試驗(yàn)證實(shí)藥物聯(lián)用對(duì)于疾病治療的有效性，但這些臨床研究還存在以下問題，包括樣本量較小，試驗(yàn)設(shè)計(jì)有一定差異，證據(jù)強(qiáng)度不高，研究質(zhì)量不一等。因此，本研究通過收集國內(nèi)外氨氯地平單用比較治療肥胖型高血壓與氨氯地平與二甲雙胍聯(lián)用的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，探討氨氯地平與二甲雙胍聯(lián)用在肥胖型高血壓患者是否能更有效的降脂、降壓，改善胰島素抵抗，減少不良反應(yīng)，為臨床更合理治療肥胖型高血壓提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。

1.1.2 研究對(duì)象：原發(fā)性肥胖型高血壓患者，無并發(fā)癥，排除患有嚴(yán)重的肺、心、肝腎功能不全及孕婦、哺乳期的婦女。

1.1.3 干預(yù)措施：試驗(yàn)組為二甲雙胍與氨氯地平聯(lián)合用藥；對(duì)照組為單用氨氯地平。

1.1.4 觀察指標(biāo)：主要觀察指標(biāo)包括：①血壓：降壓有效率參照中國高血壓療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（2007年制定）分為顯效：SBP＜120 mm Hg，DBP＜80 mm Hg；有效：SBP＜140 mm Hg，DBP＜90 mm Hg；無效：SBP≥140 mm Hg，DBP≥90 mm Hg。總有效率=顯效率+有效率；②血糖：包括空腹血糖及糖化血紅蛋白；③血脂：總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL），高密度脂蛋白（HDL）；④不良反應(yīng)：主要不良反應(yīng)包括頭痛、乏力、心悸、腹脹、低血糖、下肢水腫等。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究為非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究，以及重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)等；②研究中藥物非氨氯地平藥物相關(guān)；③研究中疾病非肥胖型高血壓相關(guān)；④無法提取結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

表1 納入研究文獻(xiàn)一般特征（±s）

表1 納入研究文獻(xiàn)一般特征（±s）

注：TG-總膽固醇；TC-三酰甘油；HDL-高密度脂蛋白；LDL-低密度脂蛋白；FPG-空腹血漿葡萄糖水平；HbA1c-糖化血紅蛋白；ISI-胰島素敏感指數(shù)；FINS-胰島素；BMI-身體質(zhì)量指數(shù)；WHR-腰臀比

研究 年齡 性別比 病程 樣本量 干預(yù)措施 干預(yù)措施 療程 觀察指標(biāo)治療組/對(duì)照組 男/女 治療組/對(duì)照組 治療組/對(duì)照組 治療組 對(duì)照組張靜 2013[7] (58.3±2.1)/(59.2±3.1) 50/30 (5.2±1.6)/(5.8±1.3) 40/40 氨氯地平5 mg qd;二甲雙胍0.25 g bid氨氯地平5 mg qd 2周 血壓;不良反應(yīng)呂瑩康 2011[8] (65.4±4.7)/(66.7±5.8) 72/60 未提及 66/66 氨氯地平5 mg qd;二甲雙胍0.25 g bid氨氯地平5 mg qd6個(gè)月 血壓;不良反應(yīng)金萍 2013[9] 54.4±11.6 88/80 5.5±2.5 56/56 氨氯地平5 mg qd;二甲雙胍0.25 g bid氨氯地平5 mg qd6個(gè)月 血壓;TC、TG、HDL、LDL;FPG、HbA1c、ISI、FINS李陽春2012[10] (58.7±1.8)/(59.4±1.1) 40/30 (4.6±0.6)/(5.3±0.4) 35/35 氨氯地平5 mg qd;二甲雙胍0.25 g tid氨氯地平5 mg qd 不明 血壓;不良反應(yīng)繆小建 2013[11] 56.24±10.56 29/25 6.21±1.34 27/27 氨氯地平5 mg qd;二甲雙胍0.25 g bid 5 mg qd3個(gè)月 血壓;TC、TG、LDL;BMI;WHR夏忠艷 2013[12] 56.8/57.6 100/70 未提及 85/85 氨氯地平2.5 mg qd;二甲雙胍0.25 g tid氨氯地平氨氯地平2.5 mg qd6個(gè)月 血壓;TG;體質(zhì)量;沈萬民 2012[13] (56.2±6.7)/5 mg qd6個(gè)月 血壓;TC、TG、HDL、LDL;FPG;體質(zhì)量楊小琴 2013[14] 未提及 未提及 未提及 69/69 氨氯地平5 mg qd;二甲雙胍0.25 g bid(56.8±7.1) 40/28 未提及 34/34 氨氯地平5 mg qd;二甲雙胍0.25 g tid氨氯地平氨氯地平5 mg qd6個(gè)月 血壓;TC、TG、HDL、LDL;FPG、HbA1c;不良反應(yīng)5 mg qd24周 血壓;TC、HDL、LDL;FPG、FINS;BMI、WHR;不良反應(yīng)He HB,Zhao ZG 2012[15] (53.2±4.7)/(55.8±7.0) 69/51 未提及 60/60 氨氯地平5 mg qd;二甲雙胍0.5 g qd氨氯地平

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.2 文獻(xiàn)檢索：計(jì)算機(jī)檢索Cochrane library、EMbase、PubMed、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)（CNKI），檢索時(shí)間均從建庫至2013年10月。英文數(shù)據(jù)庫采用以下檢索式：“（metformin or diaformin）”and obesity or fat and hypertension or high blood pressure。中文數(shù)據(jù)庫則采用以下檢索式：“（二甲雙胍or格華止）and肥胖and高血壓”

1.3 評(píng)價(jià)方法

1.3.1 文獻(xiàn)篩選：由獨(dú)立的兩名研究者對(duì)初次檢索出的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，遇到分歧達(dá)到一致。通過閱讀文章題目和摘要，如果為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)則閱讀全文，提取符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

1.3.2 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)：兩名評(píng)價(jià)員分別按照檢索策略獨(dú)立完成檢索，并且按照資料提取表提取數(shù)據(jù)。納入研究按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊5.0隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，主要評(píng)價(jià)項(xiàng)目包括：①隨機(jī)方法是否正確；②是否做到分配隱藏，方法是否正確；③是否采用盲法；④有無失訪或退出，是否采用治療意向性（ITT）分析[6]。所有評(píng)價(jià)項(xiàng)目均滿足者，發(fā)生偏倚的可能性最低，評(píng)為A級(jí)；如其中任何一項(xiàng)或多項(xiàng)僅部分滿足，則該研究存在相應(yīng)偏倚的可能性為中等，評(píng)為B級(jí)；如其中任何一項(xiàng)均不滿足，則該研究存在相應(yīng)偏倚的高度可能性，評(píng)為C級(jí)。如遇到分歧通過討論或者第三方協(xié)商解決。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的ReMan5.0軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料用比值比（OR）或相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）作為療效分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（MD）為統(tǒng)計(jì)量，二者均以95% CI表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，若P＞0.1 和I2＜50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，如果存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜ 0.1，I2＞50%），需分析研究異質(zhì)性來源，確定是否能采用隨機(jī)效應(yīng)模型。如果研究間存在明顯的臨床異質(zhì)性，只進(jìn)行描述性分析。必要時(shí)，采用敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)描述：最初共檢索出351篇文獻(xiàn)，其中中文數(shù)據(jù)庫330篇，英文數(shù)據(jù)庫21篇。經(jīng)閱讀標(biāo)題、摘要排除非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、非臨床研究及重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)共260篇后，還剩91篇文獻(xiàn)。查找這91篇文獻(xiàn)的全文，排除未達(dá)到納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)82篇，最終納入9篇文獻(xiàn)（圖1）。納入研究的一般特征見表1；在所納入的9篇文獻(xiàn)中，4篇文獻(xiàn)提及了具體的隨機(jī)方法[9-11,15]，僅1篇提及了分配隱藏及盲法的實(shí)施[15]。結(jié)果9篇文獻(xiàn)中，1篇評(píng)為A級(jí)[15]8篇均評(píng)為B級(jí)。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)見表2。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 降壓效果：5個(gè)研究[7-10,14]（n=532）報(bào)道了經(jīng)治療后降壓有效的患者的比例，由于呂瑩康[8]的研究與其他4個(gè)研究相比具有較大的臨床異質(zhì)性，故對(duì)具有同質(zhì)性的研究進(jìn)行合并分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=0%，P=0.93，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。Meta 分析結(jié)果顯示：RR=1.22，95%CI（1.12，1.33），P＜0.00001，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖2）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

圖2 二甲雙胍+氨氯地平VS氨氯地平降壓有效率比較

2.2.2 血糖變化：5個(gè)研究[9,12-15]（n=608） 報(bào)道了空腹血糖，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=98%，P＜0.00001，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。Meta 分析結(jié)果顯示：WMD=-0.51mmol/L，95% CI（-0.67，-0.34），P＜0.00001，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖3）；2個(gè)研究[9,14]報(bào)道了糖化血紅蛋白，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=100%，P＜0.00001，異質(zhì)性大，且限于研究數(shù)量及樣本量，不對(duì)其做Meta分析，僅作描述性分析，楊小琴等[14]和金萍[9]的研究中聯(lián)合用藥組治療前分別為6.17%[95%CI（5.79，6.25）；n=69]、6.01%[95%CI（5.61，6.41）；n=56]，而治療后分別為4.34%[95%CI（4.09，4.59）；n=69]、4.71%[95%CI（4.37，5.05）；n=56]，均較單藥組明顯降低糖化血紅蛋白，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖3 二甲雙胍+氨氯地平VS氨氯地平空腹血糖比較

2.2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率比較：共有4項(xiàng)研究[7-8,10-11]（n=420）比較了聯(lián)合用藥組及對(duì)照組患者發(fā)生腹脹、低血糖、頭痛、踝部水腫等不良反應(yīng)的發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=73%，P=0.01，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。Meta分析結(jié)果顯示：RR=0.22，95%CI（0.04，1.38），P=0.11，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖4）。

圖4 二甲雙胍+氨氯地平VS氨氯地平不良反應(yīng)發(fā)生率

2.2.4 血脂變化：有6個(gè)研究[9,11-15]（n=662）報(bào)道了血膽固醇、血三酰甘油、高密度脂蛋白及低密度脂蛋白的變化情況，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各組研究間I2均＞95%，且排除了患者血脂的基線水平、平均年齡、觀察時(shí)間、給藥劑量及研究的方法學(xué)質(zhì)量等因素后，仍無法判斷其異質(zhì)性來源，故對(duì)其僅進(jìn)行描述性分析。金萍[9]等的研究中聯(lián)合用藥組和單藥組低密度脂蛋白從基線的變化分別為-0.67 mol/L[95%CI（–0.71，–0.63）；n=56]和–0.01 mol/L[95%CI（–0.09，0.07）；n=56]、高密度脂蛋白從基線的變化分別為2.49mol/L[95%CI（2.42，2.56）；n=56]和0.04 mol/L[95%CI（–0.09，0.17）；n=56]，兩組變化差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；其余5篇文獻(xiàn)[11-15]高、低密度脂蛋白、血總膽固醇及三酰甘油的變化趨勢與上述研究相同，且差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但He等[15]的研究中聯(lián)合用藥組和單藥組血總膽固醇從基線的變化分別為-0.19 mol/L[95%CI（–1.38，1.10）；n=60]和–0.08 mol/L[95%CI（–1.14，0.98）；n=60]差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而高密度脂蛋白從基線的變化分別為0.02mol/L[95%CI（-0.45，0.59）；n=60]和0.11 mol/L[95%CI（–-0.36，0.58）；n=60]，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.5 發(fā)表偏倚：圖5依次為血壓、空腹血糖的發(fā)表偏倚的漏斗圖，其中血壓的漏斗圖對(duì)稱且集中度較高，表明文獻(xiàn)研究質(zhì)量較高并且發(fā)表偏倚較小；而空腹血糖漏斗圖左下角有不同程度的殘缺，表明缺少小樣本的研究，或者有陰性研究未能發(fā)表，提示存在一定程度的偏倚。

圖5 發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討 論

肥胖型高血壓患者與一般高血壓相比，常常伴有機(jī)體代謝紊亂如血脂增高、胰島素抵抗、血尿酸升高等，使其并發(fā)心腦血管意外的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[16]。因此，同時(shí)干預(yù)此類患者的血壓和肥胖，可以進(jìn)一步降低2型糖尿病和心血管事件的發(fā)生。二甲雙胍治療2型糖尿病的一線藥物，除了具有理想的降糖作用外，還具有一定的心血管保護(hù)效應(yīng)，其中包括預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展、降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[17]。本研究通過收集國內(nèi)外氨氯地平單用比較治療肥胖型高血壓與氨氯地平與二甲雙胍聯(lián)用的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，探討氨氯地平與二甲雙胍聯(lián)用在肥胖型高血壓患者的療效。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示：與氨氯地平單藥組相比，二甲雙胍聯(lián)合氨氯地平用藥治療后收縮壓下降到140 mm Hg以下，舒張壓下降到90 mm Hg以下的患者比例明顯增加。雖然在9項(xiàng)RCT研究中，有3項(xiàng)研究因?yàn)閷?duì)降壓效果的評(píng)判指標(biāo)不同未進(jìn)行研究合并，但是此3項(xiàng)研究均分別顯示二甲雙胍與氨氯地平聯(lián)合用藥組患者血壓的達(dá)標(biāo)率均高于氨氯地平單藥組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，上述結(jié)果表明二甲雙胍與氨氯地平有協(xié)同降壓的作用。聯(lián)合用藥組較單藥組降低空腹血糖水平0.51 mmol/L[WMD=-0.51 mmol/L，95% CI（-0.67，-0.34），P＜0.00001]；不良反應(yīng)發(fā)生率方面聯(lián)合用藥組與單藥組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（RR=0.22，95%CI 0.04，1.38）。在血脂評(píng)價(jià)方面，5篇中文文獻(xiàn)，均提示聯(lián)合用藥較單藥組能夠有效的降低血總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白；升高高密度脂蛋白，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)效應(yīng)，但是在He[15]的研究中，雖然血總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白顯示出相似的降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是在升高高密度脂蛋白方面，二甲雙胍聯(lián)合氨氯地平較氨氯地平組的差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故對(duì)于血脂指標(biāo)的影響，各中外文獻(xiàn)研究結(jié)果不完全一致，尚待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

此外，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)中尚有3個(gè)指標(biāo)的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P＜0.1，I2＞50%，對(duì)二甲雙胍聯(lián)用氨氯地平的療效的總體趨勢進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，表明：氨氯地平與二甲雙胍聯(lián)用與單用氨氯地平相比其療效更佳，但此療效受以下因素影響：①患者的平均年齡、血脂、糖化血紅蛋白水平、空腹血糖水平、及病程基線在各研究之間存在一定差異；②給藥時(shí)間及給藥劑量不一致；③除去給藥以外的治療措施，運(yùn)動(dòng)、低鹽飲食等干預(yù)措施不一致；④療程時(shí)間不完全相同，有3項(xiàng)研究[4,7-8]療程時(shí)間短于6個(gè)月。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入研究設(shè)計(jì)和質(zhì)量存在一定的問題。符合納入標(biāo)準(zhǔn)的同類研究相對(duì)較少，療程劑量不夠統(tǒng)一，研究樣本量較小，觀測指標(biāo)多采用臨床檢測指標(biāo)且不完全相同，缺乏終點(diǎn)指標(biāo)的相關(guān)研究，研究觀測時(shí)期較短。因此氨氯地平與二甲雙胍聯(lián)合治療是否能改善肥患者的代謝紊亂尚需進(jìn)一步研究。今后應(yīng)當(dāng)通過設(shè)計(jì)嚴(yán)格的大樣本多中心隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，注意分配隱藏、盲法等；統(tǒng)一藥物治療劑量及其他干預(yù)措施；將臨床研究時(shí)間規(guī)范化；并且統(tǒng)一評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)；長期隨訪，觀察患者改善狀況，監(jiān)測終點(diǎn)指標(biāo)，對(duì)藥物聯(lián)用的臨床療效進(jìn)行有效的評(píng)價(jià)。