2-氨基-1-甲氧基丙烷的合成

馬 銀，馮薇偉，吳憶雯，舒 暢，盧宏宇，張 沖，奚 強

武漢工程大學化學與環境工程學院，湖北 武漢 430205

2-氨基-1-甲氧基丙烷，作為一種重要的醫藥中間體，廣泛應用于各類化學合成，尤其是在多種農藥合成中，占據著重要地位［1-5］。

目前報道的2-氨基-1-甲氧基丙烷主要合成方法有兩大類，即生物合成法和化學合成法。生物合成法多采用酶催化，反應相對簡單［6-12］，但反應對生物酶活性及其它要求特殊，目前無法大規模工業化生產。而化學合成法的主要問題在于氨基上易發生取代，生成副產物較多且復雜，產物分離純化困難，無法得到純度較高的化合物［13-16］。因此，尋找一條合成路線較簡潔且易得到純度較高的2-氨基-1-甲氧基丙烷顯得尤為重要，本文報道一條2-氨基-1-甲氧基丙烷新的合成路線（見圖1）。

圖1 2-氨基-1-甲氧基丙烷的合成路線圖Fig.1 Synthesis route for 2-amino-1-methoxypropane

該合成路線用苯甲醛對2-氨基丙醇的氨基進行保護，所得中間體2-苯亞甲基氨基-1-丙醇，低溫下與甲基化試劑硫酸二甲酯進一步反應，生成的1-甲氧基-N-苯亞甲基-2-丙胺酸性條件下脫保護，在較溫和的反應條件下得到2-氨基-1-甲氧基丙烷，紅外光譜及核磁共振光譜對化合物進行了分析與表征，氣相色譜（gas chromatograph，GC）檢測純度可達99.5%以上，三步總收率可達90.8%。此合成路線原料廉價易得，反應條件溫和，收率高。并且苯甲醛回收再利用率高，反應的有機丟棄物較少，符合綠色環保理念，有一定的工業參考價值。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

GC（載氣為氮氣）；氣相色譜儀（9790Ⅱ型，浙江福立分析儀器股份有限公司）；核磁共振波譜儀（Agilent400MR型，美國安捷倫公司）；傅立葉變換紅外光譜儀（Nicolet6700型，美國尼高力）。

所用試劑均為分析純（天津市富宇精細化工有限公司）。除甲苯需脫水處理外，其他試劑無需重新純化即可直接使用。

1.2 氨基的保護

在裝有分水器和冷凝管的500 mL三口燒瓶中，加入 2-氨基丙醇 30.0 g（0.4 mol），苯甲醛 46.7 g（0.44 mol）和200 mL無水甲苯，快速升溫至100℃左右回流反應脫水；回流反應4 h后停止加熱，自然降溫后真空濃縮至恒重，得中間體2-苯亞甲基氨基-1-丙醇66.4 g，粗品產率為95.4%，無需純化直接進行下一步反應。

1.3 甲基化反應

取得中間體2-苯亞甲基氨基-1-丙醇65.3 g（0.4 mol）混溶于200 mL甲苯中，攪拌下加入NaOH固體顆粒32.0 g（0.8 mol），降溫至0℃。0℃下向反應體系中緩慢滴加溶有65.4 g Me2SO4（0.52 mol）的無水甲苯60 mL。滴加完后，0℃下保溫攪拌10 min，升溫至15℃攪拌反應過夜，薄層色譜法（thin-layer chromatography，TLC）顯示原料反應完全，停止反應；攪拌下，將反應液緩慢加入200 mL蒸餾水中，充分攪拌后，萃取分液；收集甲苯層并用水洗至分出的水層pH值為8.0，甲苯層真空濃縮至恒重，得中間體1-甲氧基-N-苯亞甲基-2-丙胺黃色油狀物45.9 g，產率為98.1%。

1.4 氨基的脫保護

取1-甲氧基-N-苯亞甲基-2-丙胺46.7 g（0.4 mol），150 mL甲苯混勻后加入40 mL濃鹽酸，升溫至50℃保溫反應3 h，TLC顯示原料反應完全。停止加熱，自然降溫至室溫；加入200 mL蒸餾水萃取分層，水層用100 mL甲苯水洗2次后，真空濃縮至恒重，得黃色油狀物49.91 g，甲苯層合并待處理。向黃色油狀物加入200 mL CH2Cl2將其分散開后，加入 K2CO355.2 g（0.4 mol），室溫攪拌過夜。過濾，濾液精餾處理，收集94℃～98℃餾分，得淡黃色液體33.03 g，GC檢測濃度為99.5%以上，產率97.0%，三步總產率為90.8%。

苯甲醛的回收：將甲苯層加入到等體積水中，水洗分層后將甲苯層真空濃縮至恒重，減壓重蒸后得無色透明液體44.45 g，苯甲醛的回收率為95.2%，可直接套用。

2 結果與討論

2.1 苯甲醛與2-氨基丙醇投料比對反應的影響

確保2-氨基丙醇與苯甲醛120℃回流反應5 h，考察了氨基保護過程中苯甲醛與2-氨基丙醇不同投料比對反應產率的影響，其結果見圖2（a）。

由圖2（a）可知，隨著苯甲醛與2-氨基丙醇投料比的增大，反應產率逐漸增大，當二者的投料比為1.1∶1時，中間體2-苯亞甲基氨基-1-丙醇亞胺的產率最高，反應效果最好。繼續增加苯甲醛的投料比例，產物收率并無明顯提高?？紤]到強堿性環境下，苯甲醛自身易發生歧化反應，生成苯甲酸和苯甲醇。過量的苯甲醛雖可以確保丙氨醇的充分反應，但也造成了原料的浪費以及產物純化難度的增加［17］，而且副反應產生的苯甲酸和苯甲醇對于苯甲醛的回收再利用有著消極的影響。因此，確定在2-氨基丙醇的氨基保護過程中苯甲醛與2-氨基丙醇二者的最佳投料比為1.1∶1。

2.2 反應時間對2-氨基丙醇氨基保護產率的影響

控制苯甲醛與丙氨醇的投料之比為1.1∶1，120℃升溫回流反應。考察了反應時間對2-氨基丙醇氨基保護產率的影響，最終結果見圖2（b）。

由圖2（b）可知，隨著反應時間的延長，氨基保護反應產率逐漸提高，反應4 h后，產率達到最高，反應進行完全。繼續延長反應時間，產率不再增大，反應效果無明顯提升，但長時間的攪拌會導致反應體系顏色加深。從圖2（b）的趨勢看，確認反應時間為4 h適宜。

圖2 （a）苯甲醛與2-氨基丙醇投料比，（b）反應時間對2-苯亞甲基氨基-1-丙醇產率的影響Fig.2 Effects of（a）mole ratio of benzaldehyde to 2-aminopropanol，（b）reaction time on yield of 2-benzylideneamino-1-propanol

2.3 硫酸二甲酯與中間體2-苯亞甲基氨基-1-丙醇的投料比對甲基化反應的影響

氫氧化鈉與中間體2-苯亞甲基氨基-1-丙醇的投料摩爾比為2∶1，反應溫度為15℃時考察了硫酸二甲酯與中間體2-苯亞甲基氨基-1-丙醇的投料比對甲基化反應的影響。其結果見圖3（a）。

由圖3（a）可知，硫酸二甲酯與中間體2-苯亞甲基氨基-1-丙醇的投料比在（1.3～1.4）∶1時反應效果最好，產率達到最高。當甲基化試劑硫酸二甲酯投料量相對小時，在堿性條件下的分解并不能很好的將底物中的羥基甲基化生成醚鍵，硫酸二甲酯的投料量與中間體2-苯亞甲基氨基-1-丙醇的投料比在（1.3～1.4）∶1反應效果最好，若繼續增大硫酸二甲酯的用量，產率并無明顯提高，且會造成后處理比較麻煩。結合圖3（a）的趨勢同時考慮到硫酸二甲酯的毒性較強，最終確定硫酸二甲酯與2-苯亞甲基氨基-1-丙醇投料比最佳為（1.3～1.4）∶1。

2.4 反應溫度對甲基化反應的影響

硫酸二甲酯與中間體2-苯亞甲基氨基-1-丙醇的投料比為1.3∶1，氫氧化鈉與中間體2-苯亞甲基氨基-1-丙醇的投料摩爾比為2∶1，考察了不同溫度對甲基化反應產率的影響。結果見圖3（b）。

由圖3（b）可知，甲基化產率隨溫度的升高先增加后減小。當反應溫度為15℃～20℃時，收率最高，反應效果最好。溫度過低時，反應的速度很慢，反應的周期過長，適度提高溫度，硫酸二甲酯的活性增強，與底物的甲基化反應速率加快，產率提高；當溫度為15℃～20℃時，硫酸二甲酯的活性處于較高水平，甲基化產率最高；若溫度繼續升高，產率反而降低，原因在于溫度過高時，硫酸二甲酯的分解速率增快，與底物甲基化反應時有效活性較低。由這一變化趨勢可確定15℃～20℃為適宜的反應溫度。

2.5 氫氧化鈉與中間體2-苯亞甲基氨基-1-丙醇的投料摩爾比對甲基化反應的影響

控制硫酸二甲酯與亞胺中間體的投料比為（1.3～1.4）∶1，反應溫度15℃～20℃，考察了氫氧化鈉與中間體2-苯亞甲基氨基-1-丙醇的投料摩爾比對甲基化反應產率的影響，結果見圖3（c）。由圖3（c）可知氫氧化鈉與中間體2-苯亞甲基氨基-1-丙醇的投料摩爾比為2∶1時，甲基化反應產率最高，反應效果最好。其原因在于硫酸二甲酯與中間體2-苯亞甲基氨基-1-丙醇甲基化反應過程必須在微堿性的條件下進行，堿性對實驗的影響較大，若堿性過強，硫酸二甲酯尚未與亞胺中間體充分反應即被氫氧化鈉中和；若堿性過低，反應不能發生。故甲基化反應產率隨NaOH濃度先增加后減少，因此由這一變化趨勢選取最優氫氧化鈉與中間體2-苯亞甲基氨基-1-丙醇的投料摩爾比為2∶1。

2.6 產物結構表征

2.6.1 FTIR譜圖 對最終產物2-氨基-1-甲氧基丙烷進行了傅里葉紅外測定，其FTIR圖如圖4（a）所示，其中：3439.93 cm-1：N-H伸縮振動吸收峰；1573.85 cm-1：N-H彎曲振動吸收峰在2928.88 cm-1處：飽和C-H伸縮振動吸收峰；1462 cm-1：C-H 彎曲振動吸收峰；1108.64 cm-1：C-O-C鍵伸縮振動吸收峰。

圖3 （a）硫酸二甲酯與2-苯亞甲基氨基-1-丙醇的投料比（b）反應溫度（c）氫氧化鈉與中間體2-苯亞甲基氨基-1-丙醇的投料摩爾比對1-甲氧基-N-苯亞甲基-2-丙胺產率的影響Fig.3 Effects of（a）mole ratio of dimethyl sulfate to 2-（benzylideneamino）propan-1-ol（b）reaction temperature（c）mole ratio of sodium hydroxide to intermediate 2-benzylideneamino-1-propanol on yield of 1-methoxy-N-benzylidene-2-propylamine

2.6.21H-NMR 對最終產物2-氨基-1-甲氧基丙烷經1H-NMR進行了測定，其1H-NMR譜圖見圖4（b）所示，其中：1H-NMR（CDCl3，TMS，400 MHz）：化學位移δ3.18～3.25（3H，-OCH3）為5號碳上3個氫原子峰；化學位移3.11～3.16（1H，-CH）為2號碳上1個氫原子峰；化學位移 2.95～2.98（2H，-CH2）為 3號碳上2個氫原子峰；化學位移1.49（2H，-NH2）為氮上 2個氫原子峰化學位移 0.87～1.12（3H，-CH3）為5號碳上3個氫原子峰。

根據FTIR及1H-NMR綜合解析確認制得的最終產物即為目標產物2-氨基-1-甲氧基丙烷。

圖4 2-氨基-1-甲氧基丙烷：（a）紅外譜圖，（b）核磁氫譜圖Fig.4 （a）Fourier transform infrared spectrum，（b）nuclear magnetic resonance hydrogen spectrum of 2-amino-1-methoxypropane

3 結 語

本文提供了一種2-氨基-1-甲氧基丙烷的合成新方法：1）以2-氨基丙醇為原料，苯甲醛為氨基保護試劑，甲苯回流帶水反應，生成中間體2-苯亞甲基氨基-1-丙醇；2）繼續經硫酸二甲酯進行甲基化；3）在酸性條件下脫去保護基團制得了2-氨基-1-甲氧基丙烷，確定了最優反應條件：苯甲醛與2-氨基丙醇的投料摩爾比為1.1∶1，反應時間為4 h時，收率95.4%；對于甲基化反應，硫酸二甲酯與中間體2-苯亞甲基氨基-1-丙醇與投料摩爾比為（1.3～1.4）∶1，氫氧化鈉與中間體2-苯亞甲基氨基-1-丙醇的投料摩爾比為2∶1，反應溫度為15℃～20℃時甲基化反應收率可達98.1%；脫保護過程中，控制反應溫度為50℃，反應結束后反應液K2CO3中和后過濾，濾液精餾處理，收集94℃～98℃餾分得2-氨基-1-甲氧基丙烷，氨基脫保護過程收率達97.0%。氣相色譜（GC）檢測最終產物純度為99.5%以上，以原料2-氨基丙醇計，2-氨基-1-甲氧基丙烷合成總收率為90.8%。此合成路線簡潔，反應條件溫和，三步總收率較高，且保護基苯甲醛可回收再利用，符合綠色環保的理念，具有一定的工業參考價值。