二甲雙胍在Ⅰ型糖尿病治療中的應(yīng)用進(jìn)展

馬超 陳濤 何燕

[摘要] Ⅰ型糖尿病（T1DM）又稱胰島素依賴型糖尿病，胰島素替代治療為其治療基礎(chǔ)，但胰島素的長期使用會造成低血糖、體質(zhì)量增加等諸多不良現(xiàn)象。Ⅰ型糖尿病的二甲雙胍輔助治療可有效減少胰島素用量，預(yù)防心血管并發(fā)癥，并已經(jīng)得到臨床研究證實(shí)。該研究對80例成人Ⅰ型糖尿病患者進(jìn)行分組治療，旨在其對減少胰島素用量、心血管并發(fā)癥預(yù)防的作用機(jī)制、有效性及安全性進(jìn)行進(jìn)一步的臨床研究，結(jié)果顯示治療3個月后加用二甲雙胍患者體質(zhì)量指數(shù)及血糖水平均低于單獨(dú)胰島素治療患者，且兩組患者治療期間均未發(fā)生低血糖事件。

[關(guān)鍵詞] Ⅰ型糖尿病；二甲雙胍；胰島素

[中圖分類號] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1672-4062（2018）03（a）-0087-02

[Abstract] Type Ⅰ diabetes mellitus （T1DM） is also called insulin-dependent diabetes mellitus. Insulin substitute therapy is the basis of its treatment. However， long-term use of insulin could cause many undesirable phenomena such as hypoglycemia and increased body mass. Metformin adjuvant therapy for T1DM can effectively reduce the dose of insulin and prevent cardiovascular complications， and it has been confirmed by clinical studies， but its mechanism of action， effectiveness and safety in reducing insulin dosage and preventing cardiovascular complications need further clinical research.

[Key Words] Type Ⅰ diabetes mellitus； Metformin； Insulin

Ⅰ型糖尿病是一種因自身免疫缺陷導(dǎo)致胰腺β細(xì)胞出現(xiàn)進(jìn)行性損傷，進(jìn)而造成胰島素分泌功能進(jìn)行性下降的免疫性疾病，任何年齡均可發(fā)病，其中以兒童與青少年最為常見。該病的主要生理病理特征表現(xiàn)為胰島素絕對缺乏，因此該病的關(guān)鍵在于胰島素治療[1]。但Ⅰ型糖尿病患者由于長期的胰島素使用會產(chǎn)生不同程度的胰島素抵抗，且隨著胰島素的使用日益明顯，進(jìn)而使得胰島素使用劑量大幅度提升，形成惡性循環(huán)；此外，隨著病情發(fā)展，還會增加肥胖發(fā)生幾率[2]。因此，尋找有效的輔助治療藥物對提高患者血糖控制效果、減少胰島素注射劑量尤為重要。二甲雙胍為臨床治療2型糖尿病的一級推薦藥物，近年來已逐漸應(yīng)用于Ⅰ型糖尿病的治療中，并取得了顯著療效。該文重點(diǎn)探討了二甲雙胍治療Ⅰ型糖尿病的機(jī)制、安全性、有效性，旨在為Ⅰ型糖尿病的臨床治療提供依據(jù)。現(xiàn)分析2017年1—8月間該院收治的80例患者臨床資料，報道如下。

1 資料與方法

將40例Ⅰ型糖尿病患者納入對照組（2017年1—4月），其中男22例，女18例；年齡18～39歲，平均（26.41±4.82）歲。將40例Ⅰ型糖尿病患者納入觀察組（2017年5—8月），男23例，女17例；年齡18～40歲，平均（26.63±4.57）歲。兩組患者一般資料相比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。兩組患者均采取常規(guī)胰島素治療，觀察組患者增加鹽酸二甲雙胍緩釋片（國藥準(zhǔn)字：H20050374，0.5 g/片）口服治療，1次/d，1.5～2 g/次。比較兩組患者治療前及治療3個月后的體質(zhì)量指數(shù)、糖化血紅蛋白（HbA1c）水平、低血糖發(fā)生情況。

2 結(jié)果

治療期間，兩組患者均未發(fā)生低血糖事件。治療后，觀察組患者體質(zhì)量指數(shù)略低于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；觀察組患者HbA1c水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

3 討論

3.1 型糖尿病與肥胖

“三多一少”為Ⅰ型糖尿病主要癥狀表現(xiàn)，即多飲、多尿、多食、體重減少。據(jù)美國流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，Ⅰ型糖尿病患者接受胰島素替代治療10年后的肥胖發(fā)生率為33%，還有研究顯示成人Ⅰ型糖尿病患者肥胖率為37%，甚至有研究顯示其高達(dá)50%；此外，國外一項研究對85例Ⅰ型糖尿病患各年齡階段患者肥胖比例進(jìn)行統(tǒng)計分析，顯示18～25歲肥胖患者中男性占比6.9%、女性占比3.5%，25～34歲肥胖患者中男性占比3.7%、女性占比11.5%，提示Ⅰ型糖尿病患者具有較高的肥胖發(fā)生率，且隨著年齡的增長而增加。德國與奧地利一項研究對12 774例兒童及青少年病例進(jìn)行不同劑量的胰島素治療研究，結(jié)果顯示大劑量胰島素治療或胰島素強(qiáng)化治療患者的肥胖率較高，提示胰島素的使用劑量與肥胖率具有較為密切的相關(guān)性。因此，在胰島素長期治療Ⅰ型糖尿病的基礎(chǔ)上需要采用降糖、減輕體重、降低胰島素抵抗藥物進(jìn)行聯(lián)合治療，而二甲雙胍具有明顯的降糖、胰島素抵抗改善、體重減輕、低血糖預(yù)防作用，且價格較低、方法簡單，近年來在Ⅰ型糖尿病的臨床治療中日益廣泛[3]。該研究結(jié)果顯示觀察組患者治療后體質(zhì)量指數(shù)低于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，分析其原因為二甲雙胍應(yīng)用時間較短。

3.2 二甲雙胍與胰島素劑量、HbA1c

該研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的HbA1c低于對照組，提示增加二甲雙胍可提高Ⅰ型糖尿病患者的血糖控制效果。二甲雙胍對2型糖尿病的作用機(jī)制在于能夠有效延緩胃腸道對葡萄糖的攝取過程、抑制肝糖原的生成，增強(qiáng)胰島素與外周組織胰島素受體的親和力，進(jìn)而降低胰島素抵抗，促進(jìn)葡萄糖的攝取及利用，提高血糖控制效果，從而減少胰島素使用劑量[4]。國外專家對Ⅰ型糖尿病患者的單純胰島素治療及胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療進(jìn)行了隨機(jī)、開放性研究，結(jié)果顯示接受胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療的Ⅰ型糖尿病患者的HbA1c、體質(zhì)量指數(shù)、甘油三酯、低密度脂蛋白水平均存在顯著下降，而單純胰島素治療患者上述指標(biāo)無明顯變化，分析其指標(biāo)變化原因為二甲雙胍的聯(lián)合治療可以在增強(qiáng)血糖控制效果的同時增加組織胰島素敏感性[5]。此外，在胰島素替代治療的基礎(chǔ)上增加二甲雙胍治療兒童糖尿病的研究結(jié)果顯示，代謝控制不佳兒童的二甲雙胍治療可以有效減少患兒胰島素使用劑量、降低HbA1c水平，且無體質(zhì)量的增加。但同時，德國與奧地利數(shù)據(jù)庫對57 487例單純胰島素治療以及1 670例二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療的兒童及青少年Ⅰ型糖尿病患者進(jìn)行前瞻性對比分析，研究結(jié)果顯示，相對于單純胰島素治療組，二甲雙胍用量（平均用量為900 mg/d）與性別、年齡、體重、血糖控制、機(jī)體代謝狀態(tài)具有密切相關(guān)性，聯(lián)合二甲雙胍治療組中的258例患者在使用二甲雙胍治療一段時間后（平均時間為1.43年），HbA1c、體質(zhì)量指數(shù)、每日胰島素用量無明顯變化，另外1 385例患者在治療后體質(zhì)量指數(shù)與每日胰島素用量顯著下降，但HbA1c水平與治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療Ⅰ型糖尿病可有效減少胰島素使用劑量及體重，但不能帶來HbA1c水平的進(jìn)一步降低。因此，二甲雙胍聯(lián)合治療對Ⅰ型糖尿病患者HbA1c的作用效果還存在一定的爭議性，需要更進(jìn)一步的研究調(diào)查以明確。

3.3 二甲雙胍與心血管并發(fā)癥

心血管并發(fā)癥是導(dǎo)致Ⅰ型糖尿病患者死亡的重要原因，有研究證實(shí)，Ⅰ型糖尿病患者存在血管平滑肌功能失調(diào)、內(nèi)皮功能障礙、內(nèi)膜中層厚度增加等心血管異常情況，其發(fā)生影響因素包括肥胖、超重、血糖控制效果差、遺傳易感、胰島素抵抗等，同時，Ⅰ型糖尿病患者的血脂異常、高胰島素血癥等因素會加速微血管及大血管病變進(jìn)程，導(dǎo)致心血管并發(fā)癥[6-7]。有研究對42例單純胰島素治療與42例使用二甲雙胍輔助治療的輕度Ⅰ型糖尿病患者進(jìn)行了為期6個月的隨訪觀察，結(jié)果顯示相較于單純胰島素治療組，二甲雙胍聯(lián)合治療組患者的體重存在明顯減輕，前列腺素F2α分泌等氧化應(yīng)激指標(biāo)顯著增加，且血管功能改善與體重減輕之間無明顯相關(guān)性，兩組的NMD、血糖變異性、HbA1c、胰島素日用量等其他指標(biāo)無明顯差異，表明二甲雙胍具有增加PGF2α分泌、改善血管擴(kuò)張功能作用，在改善心血管功能狀態(tài)、延緩動脈粥樣硬化進(jìn)程方面具有較為顯著的療效，與體重、血糖水平無關(guān)。但上述研究病例量較少，需要大量數(shù)據(jù)、病例、樣本的臨床研究對二甲雙胍治療Ⅰ型糖尿病患者心血管的獲益及風(fēng)險進(jìn)行進(jìn)一步評估。同時，目前中國缺乏其對患者胰島素用量減少、體重降低、血糖控制的平穩(wěn)性及遠(yuǎn)期獲益數(shù)據(jù)及定論，需要廣大醫(yī)學(xué)工作者的進(jìn)一步研究。

[參考文獻(xiàn)]

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（收稿日期：2017-12-05）