人胰淀素對糖尿病脂代謝調控的研究進展

陳妙玲 黃靜 韓靖濤 陸琪 覃高升 張曉溪

[摘要] 人胰淀素（Amylin）是一種由37個氨基酸構成的神經肽樣分子，相對分子量為3.85 kD。正常情況下，與胰島素（Insulin）共同存儲于胰島β細胞的分泌囊泡中，進食或者受葡萄糖刺激后以1：100的比例分泌。經研究發現，Amylin不僅可降低血糖及糖化血紅蛋白水平，維持血糖穩態，且是一個飽脹因子，可產生飽脹感，延緩胃排空，還可加強肝細胞及血漿甘油三脂（TG）代謝，減少肝臟脂肪組織和脂質沉積及血漿甘油三脂波動。而2型糖尿病、肥胖癥患者常合并有脂代謝異常尤其是血脂異常，因此，有人提出對糖尿病患者采用胰淀素替代療法以調節脂質失衡，可作為糖尿病患者脂代謝紊亂所致并發癥的預防和輔助治療。

[關鍵詞] 胰淀素；脂代謝；糖尿病

[中圖分類號] R58 [文獻標識碼] A [文章編號] 1672-4062（2018）02（b）-0195-04

目前臨床報道顯示我國50%以上的糖尿病患者存在血脂異常，心血管疾病患病率明顯增加，尤其是病程長及血糖控制不理想的患者[1]。控制血脂成為降低糖尿病發生率、減少心血管并發癥的一個重要途徑之一。肥胖與糖尿病相互影響相互促進，因此，體重的變化以及脂肪在身體上的分布，對于糖尿病的發生、發展及預后效果關系重大[2]。人類胰淀素（Amylin）類似物普蘭林肽（Pramlintide）在臨床聯合胰島素（Insulin）治療糖尿病中，證實其一定控制血糖、調節糖化血紅蛋白水平（HbA1c）及降脂作用[3]。近年來的研究發現胰淀素對脂代謝調控及體重減輕的作用主要通過以下的機理實現：①Amylin是一個飽脹因子，可通過腦-神經-體液調節等方式延緩胃排空和抑制食欲，從而減少營養物質的經腸胃攝入；②Amylin可通過干擾脂肪酸合成過程，降低肝臟甘油三酯表達[18]，并且可降低血漿中甘油三酯及低密度載脂蛋白水平；③Amylin作為體內長期能量代謝信號，通過激素反饋通路影響攝食行為從而控制血糖、體重。該研究將從Amylin的生成、對脂代謝調控的生物學作用及機制等方面綜述Amylin對糖尿病發生發展中脂代謝的調控。

1 Amylin的生成

胰淀素，是胰島淀粉樣沉積（Islet amyloid）的主要成分，于1986年由Westermark等[4-5]從胰島素瘤患者的瘤組織中分離出來，后在糖尿病患者的胰島細胞中發現Amylin的存在，并證明由胰島β細胞分泌。目前所知，人Amylin的基因編碼區位于第12對染色體短臂12 p12.3 q14位置上，轉錄部位可能為胰島β細胞，經研究，Amylin首先在胰島β細胞內合成含89個氨基酸殘基構成的前體肽（Pre-pro-amylin）。經高爾基體的激素原轉化酶 PC1/3、 PC2的裂解修飾后，再由分泌小泡的羧肽酶 E（CPE）和肽氨酰胺單氧合酶（PAM）進一步修飾，形成由37個氨基酸殘基構成的成熟 Amylin，令人感到驚奇的是，胰島素基因與胰淀素基因的上游啟動序列相同，且形成過程也類似，也是由前體 Pre-pro-insulin依次經過激素原轉化酶1/3和2及羧化酶 E的修飾，形成成熟的胰島素，并與 Amylin共同存儲在胰島β細胞分泌囊泡中[6]。當受到葡萄糖或其他營養物質刺激時，Amylin與Insulin一起以1：100的比例分泌。

2 Amylin對食欲的作用

目前所知，Amylin是一種神經內分泌激素，且是一個飽脹因子，主要由外周器官的胰島β細胞合成、分泌，它的受體主要存在于胃腸道及大腦各區，包括最后區、臂旁核及橫紋神經核這些部位的神經細胞，而且Amylin很容易通過血腦屏障，結合并激活大腦各區的Amylin受體，形成第二信使環磷酸鳥苷酸，通過信號轉導作用，產生飽腹感[7-8]，控制進食和體重。大量的研究發現Amylin可能是通過影響中腦腹側被蓋區的愉悅系統來調節飲食，通過中腦邊緣系統控制多巴胺釋放，從而控制進食和體重[8-9]，但Amylin對多巴胺的調控是通過最后區和臂旁核的途徑實現的，并非是直接影響中腦腹側被蓋區[10]。不僅如此，Amylin還可抑制胃饑餓素的分泌[11]及調控下丘腦神經肽Y（NPY）的的產生或分泌[12]而產生飽腹感，它還可以與其他飽食因子如CCK相互作用，延緩胃排空和抑制食欲。McQueen J等[13]研究發現Ⅰ型和2型糖尿病患者存在不同程度的胃排空加速，但長期注射Amylin后，他們胃排空速度明顯延遲，而Amylin基因敲除的小鼠，其胃排空速度與對照組（正常小鼠）相比明顯減慢，且體重增加[14]，這進一步證實Amylin有延緩胃排空，控制食欲的作用。同時研究顯示胰淀素對胃排空的行為存在“自動防故障”機制，只有當血糖正常或高血糖時，Amylin才延緩胃排空以降低餐后血糖[15]，而當出現低血糖時，Amylin不再延遲胃排空，甚至促進胃排空[16]。這表明Amylin在糖尿對胃排空的行為受外周循環的血糖水平影響，當患者出現高血糖時，Amylin可作用于大腦中樞及胃腸道等部位的受體產生飽脹感、延緩胃排空和控制食欲來調節營養物質的攝入，從而控制脂質及脂蛋白的吸收，防止糖尿病患者脂蛋白異常血癥、肥胖等并發癥的發生，而對血糖正常的患者影響不大。

3 胰淀素對脂質的作用

Ye等[17]通過研究發現對大鼠注射Amylin能提高肝細胞內甘油三酯（TG）含量而注射胰淀素拮抗劑則變化結果相反，證明Amylin具有促大鼠肝脂肪分解作用。楊慧霞等體外培養制備人 L-02肝細胞脂肪變性模型，再予不同的濃度Amylin孵育24 h，結果顯示，與對照組（脂肪變性人L-02肝細胞組）相比，不同濃度Amylin孵育后的肝細胞組脂肪變性程度不同程度減輕，甘油三脂定量檢測顯示肝細胞內TG含量下降；利用RP-PCR檢測發現實驗組肝細胞脂肪酸合成酶（FAS）和乙酰輔酶 A羧化酶（ACC） mRNA表達量不同程度降低。表明Amylin可降低脂肪變性人L-02肝細胞TG水平，可能與其抑制脂肪酸合成有關[18]。最近研究發現長期注射Amylin受體激動劑KBP-042，8周后小鼠體重明顯下降，同時發現肝臟脂肪組織和脂質沉積減少，對胰島素敏感性的評估顯示胰島素敏感性增加[19]，Sofie Gydesen 等[20]認為Amylin降低體重的原因可能與減少肝臟及肌肉的脂肪組織有關。此外，Amylin還可降低血漿TG水平，Isaksson B等[21]研究發現長期對大鼠皮下注射Amylin，會使其攝食行為減少，外周循環的 TG及游離脂肪酸（FFA）水平降低。 Levetan C等[22]研究發現胰淀素類似物普蘭林肽可調節葡萄糖及乳糜微粒等載脂蛋白吸收入血的速度，這使得脂質代謝處于平衡狀態，從而調節餐后血漿 TG的波動水平。因此推測胰淀素對肝甘油三酯的影響主要通過對脂肪合成過程的調節來實現，而對血漿甘油三酯的調控可能與Amylin延緩胃排空，控制營養物質的經腸胃攝入有關。這為臨床上Amylin與Insulin聯合運用控制血糖及血脂提供了強有力的依據。目前臨床應用證明了胰島素和人胰淀素Pramlintide聯合療法可以較好解決糖尿病患者血糖波動、血脂代謝異常所致并發癥的難題[23]。

4 Amylin對體重的作用

Amylin作為長期能量平衡的調節信號，可調節攝食因子如DA，NPY等的釋放前面已敘述。近來研究還發現Amylin與瘦素存在協同神經傳導通路，能夠影響中樞瘦素信號的處理，可增加消瘦大鼠的瘦素敏感性，能夠逆轉肥胖大鼠的瘦素抵抗性，與瘦素相互協調，互為補充，協同調節體重[24-25]。長期注射Amylin的大鼠攝食行為減少，附睪脂肪墊減少，體重下降，與對照組相比具有統計學意義[17]，有研究[26]往大鼠第三腦室注射低劑量Amylin，觀察2周之后發現大鼠的攝食量、體重與對照組相比明顯下降。相反的，Gebre-Medhin S等[27]制造Amylin基因缺陷的小鼠并進行表型分析，發現野生型對照組相比，實驗組體重明顯增加。高燕燕等[28]對單純性肥胖患者空腹血清Amylin水平與腹部脂肪體積、體脂含量及體內總脂肪量等體成分進行相關性研究，提示空腹血清Amylin水平與腹部皮下脂肪體積、空腹血清總膽固醇水平呈負相關，與內臟脂肪體積、體內總脂肪量等其他體成分并無明顯相關性。Gydesen S等認為Amylin降低體重的原因可能與減少肌肉和肝臟的脂肪組織有關[20]。腹圍、腹部皮下脂肪增加是代謝綜合征的重要危險因素，相對于全身性肥胖，中心型肥胖對2型糖尿病的發生、發展產生的不良影響更大，這為Amylin治療肥胖型糖尿病患者提供了依據。大量臨床研究也證明了Amylin具有降體重的作用， Hollander[29]等進行臨床研究，治療組（T2DM患者）予Insulin聯合Pramlintide（120 μg，bid），予餐前皮下注射，26周后顯示治療組與對照組體重下降比為2.0：0.5（kg），差異有統計學意義。Ratner RE等[30-31]以類似的方法予Pramlintide作為Insulin的輔助治療，52周后，治療組（T1DM患者）HbAC1與達到目標值（<7%），體重明顯下降，與對照組相比差異有統計學意義。目前認為體重的減輕可能與胰淀素對食欲的控制和減少脂肪組織有關，胰淀素對體脂的作用機制尚不明確，仍需進一步探討。

5 展望

目前胰淀素對脂代謝的研究較少，但Amylin被認為其與瘦素具有同源性，又與胰島共同儲存分泌，大量研究表明Amylin具有明顯調節脂質代謝及體重的作用，且胰淀素類似物在糖尿病患者身上的應用也證明了其明顯限制血漿甘油三酯的波動及減輕體重的作用，這使得胰淀素在糖尿病的脂代謝調控中有跡可循。胰淀素與脂代謝的關系仍需深入研究，特別對糖尿病患者血脂代謝平衡的研究，可為以后糖尿病患者脂代謝并發癥的臨床治療提供依據。

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（收稿日期：2017-11-25）