四例結直腸少見類型的混合性腺神經內分泌癌（MANEC）病例報道

關劍 鄒霜梅

WHO（2010）定義結直腸混合性腺神經內分泌癌（mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC）主要由兩種成分組成，包括腺癌成分和神經內分泌成分［1］，外分泌部分為鱗狀細胞癌的病例也有報道，但非常罕見，主要在食管和肛管；兩種腫瘤成分所占比例不小于30%。一些MANEC腺癌成分和神經內分泌癌成分分開存在（碰撞瘤），而一些MANEC則是腺癌和神經內分泌成分混合在一起。在外檢工作中，經常遇到的情況是由免疫組化識別一些腺癌腫瘤細胞有神經內分泌分化（＜30%），或高級別神經內分泌腫瘤中有一些腺癌成分（＜30%），這些情況都不能歸入混合性腺神經內分泌癌類型，所以“真正的”混合性腺神經內分泌癌病例比較少，多數以個案形式報道。雖然關于MANEC的診斷沒有太多難點，但關于它的分級、預后，由于病例較少還沒有統一認識。本文提供了四例結直腸發生的MANEC病例報道和相關文獻復習。

一、病歷簡介

（一）病例1

59歲男性患者，自述腹瀉腹痛一個月，于中國醫學科學院腫瘤醫院內鏡檢查顯示：距肛緣7 cm見一局限性隆起型腫物，寬基，隆起處表面黏膜粗糙、糜爛。CT檢查顯示：直腸壁增厚，最厚處約1.9 cm，纖維膜面模糊，周圍脂肪間隙內見散在條索、小結節影，符合直腸癌表現。血清學檢 查：CA19-9 24.25 U/mL（0.0～37.0），CEA 3.11 ng/mL（0.0～5.0），CA242 23.951 U/mL（0.0～20.0）。入院后行腹腔鏡下直腸Dixon術。術后病理大體檢查發現直腸腹膜反折以下可見一1.5 cm×1.2 cm×1.4 cm大小隆起型腫物，侵犯腸壁肌層。腫物切面灰白灰黃、實性、質硬、界欠清，侵達深肌層。

病理鏡下檢查發現腫瘤組織由兩種組織形態組成，一部分呈分化好的神經內分泌腫瘤（占60%），腫瘤細胞呈腺樣及實性團樣結構，Ki67＜2%，核分裂像0～1/10 HPF，屬于G1級，免疫表型表現為CD56，Syn，Cg A陽性表達；另一部分呈高分化管狀腺癌（占40%），免疫表型表現為CK20和CDX2強陽性，CD56染色陰性，但有Syn和CgA的點狀陽性染色，Ki67指數為40%。兩腫瘤成分均侵及腸壁固有肌層，未見明確神經侵犯及脈管瘤栓。淋巴結可見轉移性腫瘤（12/27），且轉移性成分為神經內分泌腫瘤（G1）（圖1、表1）。病理診斷為直腸混合性腺神經內分泌癌，pTNM分期：神經內分泌腫瘤pT2N2b；腺癌pT2N0?；颊咝g后未行化療，至今隨訪20個月，一般情況好，未出現復發和遠隔轉移。

（二）病例2

55歲女性患者，腹部不適1月余，低熱，有腹痛。內鏡檢查顯示：回盲部可見一潰瘍型腫物，腫物潰瘍底深且覆以大量污物。CT檢查顯示降結腸軟組織腫物，范圍7 cm×6 cm×6 cm，增強掃描不均勻強化，周圍腹膜增厚，可見多發索條小結節?；颊哂谌朐汉笮杏野虢Y腸癌切除術。

病理大體檢查發現回盲瓣處見一潰瘍型腫物，大小6 cm×5.5 cm×4 cm，切面灰白、質硬、界不清，累及漿膜，部分網膜組織20 cm×15 cm×4 cm，未觸及明顯結節。病理鏡下檢查發現腫瘤組織主要由大細胞神經內分泌癌（占70%）和中分化管狀腺癌（占30%）組成，神經內分泌癌成分核分裂像＞20/10 HPF，Ki67指數達70%，為G3級，免疫表型呈CK20陽性，CD56陰性，Syn和CgA弱陽性；腺癌成分伴黏液分泌，呈CK20、CDX2及CD56染色陽性，Syn和CgA染色陰性。神經內分泌癌成分累及回盲部漿膜，腺癌成分累及腸壁固有肌層（圖2、表1）。淋巴結可見轉移性癌（11/43），轉移癌成分為神經內分泌癌（G3級）。病理診斷為結腸混合性腺神經內分泌癌，pTNM分期：神經內分泌癌成分pT4aN2b；腺癌成分pT2N0。患者術后隨訪21個月，一般情況好，未出現復發和遠隔轉移。

（三）病例3

65歲男性患者，便血一個月伴大便次數增多。內鏡檢查發現距肛門5～8 cm可見一潰瘍型腫物，活檢提示為直腸中分化腺癌。血清學檢查示：CA 19-9 8.49 U/mL（0.0～37.0），CA 242 7.591 U/mL（0.0～20.0），CA 724 7.17 U/mL（0.0～9.8）CEA 0.727 ng/mL（0.0～5.0）?；颊呷朐汉笮懈骨荤R輔助直腸前切除術。病理大體檢查發現直腸腹膜反折處見一局限潰瘍型腫物，大小4.5 cm×3.5 cm×1 cm，切面灰白、質硬，侵達直腸周組織。病理鏡下檢查顯示：腫瘤組織60%由大細胞神經內分泌癌組成，核分裂像＞20/10 HPF，Ki67指數達70%，屬G3級，免疫組化染色顯示部分腫瘤組織CgA弱陽性表達，CK20和CDX2染色陰性。腫瘤組織40%是低分化腺癌組織，伴少量印戒細胞癌（圖3、表1）。神經內分泌癌成分侵及腸壁漿膜，腺癌成分侵及腸壁固有肌層。淋巴結未見轉移癌（0/17）。病理診斷為直腸混合性腺神經內分泌癌，pTNM分期：神經內分泌癌成分pT4aN0；腺癌成分pT2N0。該患者在直腸手術3個月后發現食管鱗狀細胞原位癌和胃黏膜內癌。MLH1，MSH2，MSH6和PMS2免疫組化染色顯示為微衛星穩定（microsatellite stability，MSS）。患者接受化療2程，至今隨訪31個月，未發生復發和遠隔轉移。

（四）病例4

68歲男性患者，主訴為右下腹脹痛不適伴便中帶血半月余。腹盆CT示直乙交界處癌，肝轉移瘤，腸鏡檢查示直腸腺癌伴不完全腸梗阻，CA19.9 22.85 U/mL（0～37），CEA 2.94 ng/mL（0～5），行姑息性直腸癌Dixon術，術中見腫物位于腹膜反折上，侵及腸周，局部腫瘤形成不全梗阻，肝臟表面未見明顯結節。病理大體檢查發現直腸腹膜反折以上見一盤狀隆起型腫物，大小4 cm×3 cm×0.8 cm，切面灰白、質硬，侵達漿膜下纖維脂肪組織。病理鏡下檢查顯示：腫瘤組織部分由大細胞神經內分泌癌組成（60%），核分裂像＞20/10 HPF，Ki67指數 35%，屬G3級，免疫組化染色顯示Syn和CgA 陽性，CK20和CDX2也陽性表達，而CD56染色陰性；部分由中分化腺癌組成（40%），CK20和CDX2陽性表達（圖4、表1）。神經內分泌癌侵及腸壁固有肌層，腺癌成分侵及漿膜下脂肪組織。淋巴結可見轉移性癌（3/14），轉移癌成分為神經內分泌癌，G3級。pTNM分期：神經內分泌癌成分：pT2N1b；腺癌成分：pT3N0?；颊咝g后化療4周期，隨訪12個月后死于腦轉移。

二、討論

本報道的4例病例患者（表2），男性3例，女性1例，平均年齡是59.25±4.19歲，他們的首發癥狀均為結直腸癌的常見癥狀，如大便習慣改變、便血及腹部不適，無神經內分泌相關癥狀；MANEC雖然有神經內分泌癌的成分，但較少文獻報道患者有神經內分泌癥狀，血清的腫瘤標記物如CEA、CA125、CA19.9的水平也較正常。影像學上表現為腸壁增厚或占位，周圍脂肪間隙內見散在條索、小結節影，符合結直腸癌表現。本文報道4例中有3例發生在直腸，1例發生于升結腸，組織學類型和發生部位沒有相關性，腫瘤最大徑平均4 cm，3例表現為隆起型病變，1例呈浸潤潰瘍型病變。3例神經內分泌成分為神經內分泌癌（G3），1例為G1，4例中有3例發生淋巴結轉移，轉移成分均為神經內分泌腫瘤成分，且1例為G1轉移。

圖1 免疫組化圖 1A腫瘤由高分化腺癌（a）和神經內分泌腫瘤組成（n）（100×）；1B腺癌成分 CDX2表達陽性（40×）；1C神經內分泌腫瘤 CD56表達陽性（100×）；1D淋巴結內轉移癌呈神經內分泌腫瘤形態（G1）（40×） 圖2 2A腫瘤由中分化腺癌和神經內分泌癌（G3）組成（40×），2B腺癌成分呈CDX2表達陽性（40×），2C神經內分泌癌Syn表達陽性（40×）。2D Ki67指數較高（分別為50%和70%）（40×） 圖3 3A腫瘤由中-低分化腺癌和高級別神經內分泌癌（G3）組成（40×），3B腺癌伴有部分印戒細胞癌成分（400×）。3C腺癌呈CK20表達陽性（100×），3D神經內分泌癌呈Cg A點狀陽性（200×） 圖4 4A腫瘤有中分化腺癌及高級別神經內分泌癌（G3）組成（100×），4B部分區域兩成分呈混合存在（100×）。4C神經內分泌癌呈 Syn表達陽性（200×），4D兩種成分均呈CDX2強陽性表達（40×）

本研究發現CD56在低級別神經內分泌腫瘤部分表達較好，而在高級別神經內分泌腫瘤（G3）表達較少，有研究稱CD56在神經內分泌腫瘤中的陽性率低于Syn和CgA［3］。在形態支持的情況下，CD56、Syn和CgA至少有一種表達陽性即可提示為神經內分泌腫瘤成分，外分泌成分中有散在細胞表達神經內分泌標記物，CK20在兩種成分均有表達，CDX2在各例不同，CDX2是腸道發育和分化的同源基因，用于標記腸道分化的腫瘤［2］，有研究發現CDX2在胃腸道的正常神經內分泌細胞、高分化神經內分泌腫瘤及神經內分泌癌均有表達［4］，在本文報道的病例1和病例2中神經內分泌成分不表達，病例4中有表達。

同一例病例中的兩種成分比較，神經內分泌腫瘤成分比腺癌成分具有更高的侵襲力，不僅出現更深層的浸潤，而且出現淋巴結的轉移病灶。Kitajima等［3］認為MANEC的預后由腫瘤中的神經內分泌成分決定，因為大多數文獻報道與單純性腺癌相比，MANEC具有更強的侵襲性和轉移率，說明神經內分泌腫瘤成分起到了影響預后的作用，然而Gurzu等［4］認為如果神經內分泌腫瘤成分為高分化時，腫瘤的預后由腺癌分化決定。

病例1是一例比較特殊的病例，同樣為高分化的兩種腫瘤成分，出現淋巴結轉移病灶的是神經內分泌腫瘤成分（G1），然而單純性G1出現淋巴結的轉移率很低［5］，提示MANEC中兩種成分不是單純的腺癌和神經內分泌腫瘤的組合，而是具有侵襲性的腫瘤成分出現了神經內分泌的表型，Gurzu等［4］認為MANEC的神經內分泌成分是腺癌去分化后表現的神經內分泌表型，似乎可以解釋G1成分轉移至淋巴結的病例。而病例2～4神經內分泌腫瘤成分表現的浸潤更深及淋巴結轉移現象說明腺癌去分化后，具有神經內分泌表型的這一部分更具有侵襲力，Vanacker等［6］發現SMARC4A失活是腺癌向神經內分泌成分轉化的原因。

表1 免疫組化結果資料

表2 臨床病理資料

WHO將MANEC和神經內分泌癌歸為高級別神經內分泌腫瘤，但考慮到MANEC兩種不同成分有不同的分化譜系，不同的組合預后會有差異，La Rosa等［7］根據兩種成分惡性程度不同導致的預后不同，將MANEC分成幾個組，但與MANEC的WHO定義有出入，WHO定義組成MANEC的兩種成分為上皮成分（可以包括鱗狀細胞癌）和神經內分泌腫瘤成分，且兩種成分均為惡性，La Rosa等人的分類將上皮性良性腫瘤（腺瘤）也囊括于內：1.高級別MANEC：指神經內分泌腫瘤成分為惡性程度較高的小細胞癌或大細胞神經內分泌癌，外分泌成分可以為腺癌或鱗狀細胞癌。這類是最常見的一類MANEC，預后最差，但La Rosa認為即使混合成分為高級別神經內分泌癌，MANEC預后也相對好于同級別的單純性NEC［7］，本研究報道的病例2～4屬于這一級別，腫瘤具有很高的侵襲性和轉移率。2.中級別MANEC：神經內分泌成分為G1或G2，腺癌成分往往比神經內分泌腫瘤成分分化差。本研究報道的病例1應該歸于這一級別，然而淋巴結轉移灶為G1成分，Yamauchi等［8］報道了一個相似病例，發生于升結腸的MANEC，由高分化腺癌和G1神經內分泌腫瘤組織，患者預后很好，在沒有進行術后化療的情況下隨訪18個月沒有腫瘤復發。此類別還包括一種特殊類型，即腺癌混合杯狀細胞類癌（adenocarcinoma ex goblet cell carcinoid），闌尾多見，腺癌成分為低分化或印戒細胞癌。3.低級別MANEC：指腺瘤——NEC，也被稱為腺樣類癌（glandular-carcinoid tumor），外分泌腺成分為管狀或絨毛狀腺瘤，神經內分泌成分為類癌，此類腫瘤的預后很好，已報道的病例還沒有發現復發。目前，WHO 2010關于MANEC的分類中還未包含此類型。這一類型不能用外分泌腺去分化后轉化為神經內分泌腫瘤來解釋，因為良性的腺瘤成分沒有這種去分化潛能，所以這一類腫瘤是否為另一種不同性質的病變還有待于更多病例的收集和研究。

從本文報道的4例病例來看，MANEC的神經內分泌腫瘤成分與腺癌成分相比，易出現淋巴結轉移病灶，甚至G1也出現轉移，說明這是一種具有較高侵襲性的病變，然而，由于此腫瘤具有兩種成分，而兩種成分又有不同的分化，經過不同的組合后具有不同的組織學分級和預后，比如一些高分化腺癌和高分化神經內分泌腫瘤混合的MANEC生物學行為為惰性［8］，所以有必要對MANEC再進行分類，將MANEC單純歸為高級別神經內分泌腫瘤的分類還有待于進一步細分。