職業緊張性高血壓患者β₂腎上腺素能受體基因單核苷酸多態性與美托洛爾治療效果的相關性研究

洪雷 劉耿科 楊普查

【摘要】 目的：觀察職業緊張對1級高血壓患者β2受體（β2 AR）基因單核苷酸多態性分布的影響，探討美托洛爾的治療效果。方法：選取2015年1月-2017年1月筆者所在醫院初診的1級高血壓患者100例，進行β2 AR單核苷酸多態性（SNP）分型，由職業緊張量表（OSI-R）評估患者職業緊張程度，將患者得分按三分位法進行分類，第一個三分位數（154.92分）以下者33例為非職業緊張組，設為A組，第二個三分位數（170.08分）以上者31例為職業緊張組，設為B組，均予美托洛爾47.5 mg/d，并分別在治療前和治療4周后檢測患者24 h動態血壓、24 h動態心電圖。結果：兩組患者一般特征、SNP分布和治療前血壓比較差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后B組收縮壓降幅為（9.48±3.32）mm Hg，顯著大于A組的（7.73±3.02）mm Hg（P<0.05）；治療前兩組患者中GG型的收縮壓、舒張壓均高于同組的AA型、AG型（P<0.05），治療后A組AG型收縮壓降幅為（7.83±3.67）mm Hg、舒張壓降幅為（7.83±3.09）mm Hg，B組AG型收縮壓降幅（9.70±2.82）mm Hg、舒張壓降幅為（8.05±2.82）mm Hg，B組AG型收縮壓、舒張壓平均降幅均顯著高于A組AG型（P<0.05），而AA型、GG型的收縮壓、舒張壓平均降幅A、B組間比較差異均無統計學意義（P>0.05）；美托洛爾可顯著降低兩組患者心率，治療后B組心率降幅為（11.89±5.77）次/min，高于A組的（8.30±4.10）次/min（P<0.05），治療后B組AG型心率降幅為（11.6±5.94）次/min，大于A組AG型的（7.72±3.54）次/min（P<0.05）。結論：職業緊張不影響β2 AR的A46G的SNP和血壓水平，不同SNP的心率及血壓不同，對美托洛爾的敏感性也不同。

【關鍵詞】 職業緊張； 高血壓； β2腎上腺素能受體； 單核苷酸多態性； 美托洛爾

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.13.001 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2018）13-0001-04

【Abstract】 Objective：To investigate the SNP of β2 AR in grade 1 hypertensive patients with or without occupational stress，and to explore the therapeutic effect of Metoprolol.Method：From January 2015 to January，100 patients with grade 1 hypertension who were newly diagnosed in authors hospital were recruited for β2 AR single nucleotide polymorphism（SNP） typing.Occupational stress scale （OSI-R） was used to assess the degree of occupational stress in patients，and the patient score was divided into three points. In the first three-digits（154.92 points），33 patients were classified as non-professional stress group，and were assigned group A，31 patients in the second three-digits（170.08 points） were occupational stress group，and were assigned group B.Metoprolol was administered at 47.5 mg/d. 24 h ambulatory blood pressure and 24 h dynamic electrocardiogram were measured before and after treatment for 4 weeks respectively.Result：There was no significant difference in general characteristics，SNP and pre-treatment blood pressure between the two groups（P>0.05）.After treatment，SBP in group B decreased by （9.48±3.32）mm Hg which was significantly higher than （7.73±3.02）mm Hg in group A（P<0.05）.Before treatment，SBP and DBP of the GG type were higher than those of the same group AA and AG（P<0.05）.After treatment，the AG type SBP decreased by （7.83±3.67）mm Hg and DBP decreased by （7.83±3.09）mm Hg in group A，the AG type SBP decreased by （9.70±2.82）mm Hg and DBP decreased by （8.05±2.82）mm Hg in group B.The decrease in SBP and DBP in group B was significantly higher than that in group A（P<0.05），while the mean reductions in SBP and DBP in groups AA and GG were not statistically significant between groups A and B（P>0.05）.Metoprolol significantly reduced the heart rate in both groups.After treatment，heart rate reduction in group B was （11.89±5.77）beats/min，which was higher than （8.30±4.10）beats/min in group A（P<0.05）.After treatment， the rate of decline of AG heart rate in group B was （11.6±5.94）beats/min，which was greater than （7.72±3.54）beats/min of group A（P<0.05），but there was no statistically significant difference in the decline of other genotypes after heart rate treatment（P>0.05）.Conclusion：Occupational stress does not affect the SNP of A46G in β2 AR and blood pressure levels.The heart rate and blood pressure of different SNP are different，and the sensitivity to Metoprolol is also different.

【Key words】 Occupational stress； Hypertension； β2 adrenergic receptor； Single nucleotide polymorphism； Metoprolol

First-authors address：Longgang Central Hospital，Shenzhen 518116，China

近年來我國高血壓病患者呈現年輕化趨勢，工作壓力大及精神緊張是其重要原因[1-2]，并推測與β受體的單核苷酸多態性（SNP）也有關，β2 AR外顯子第46位是研究的熱點，其在交感亢進及高血壓形成中的作用尚存爭議[3-4]。β受體阻滯劑（βB）具有獨特的交感拮抗作用，但目前指南不再推薦其為一線降壓藥[5-6]。而合并職業緊張的高血壓患者的β2 AR SNP分型與βB療效之間的關系，則鮮有報道。故筆者嘗試探討此類患者的SNP分布情況，并評估美托洛爾的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月-2017年1月筆者所在醫院初診的1級高血壓患者100例，性別不限，年齡20～50歲，排除標準：繼發性高血壓、β B禁忌者、嚴重臟器功能不全、腫瘤、甲亢、明顯的未控制的感染、近期嚴重外傷、妊娠期及哺乳期女性、無法配合隨診者。本次研究獲得醫院倫理委員會通過，患者知情同意。患者職業緊張程度由ISO-R中的“職業任務”部分進行評價[7]，其包含60個問題，每個問題有5個等級選項，得分為“1～5分”，得分越高，職業緊張程度則越高。將患者得分按三分位法進行分類[8]，第一個三分位數（154.92分）以下者為非職業緊張組，共33例，設為A組，第二個三分位數（170.08分）以上者為職業緊張組，共33例，設為B組，后續隨訪中該組2例患者退出，最終進入統計為31例，中間組得分者34例不納入本項研究。

1.2 方法

干預前所有患者于上午9點抽取靜脈血、行24 h動態血壓及24 h動態心電圖檢測。所有患者均堅持治療性的生活方式并均予美托洛爾47.5 mg/d（由阿斯利康制藥公司生產，國藥準字：J20150044，規格：47.5 mg/片）。治療4周后復查動態血壓和動態心電圖。

DNA提取及SNP分析：由SE Blood DNA Kit（OMEGA公司）提取靜脈血中的DNA。引物序列：正向為5-ACA TAA CGGGCAGAACGCACTGC-3，反向為5-AGTAGCGATCCACTGCGATCAC-3。利用3730測序平臺測序檢測多態性情況。

1.3 統計學處理

采用SPSS 15.0軟件對所得數據進行統計學分析，計量資料以（x±s）表示，組間兩兩比較采用t檢驗，多組間比較采用one-way ANOVA方法；計數資料以率（%）表示，采用字2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 入組患者一般特征比較

本研究中為隨機采集符合入組要求的患者，兩組患者的性別、年齡、工齡、教育程度及婚姻狀況等一般特征比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組患者β2 AR的A46G基因型及等位基因分布頻率比較

β2 AR的第46位點存在高頻多態，為A→G堿基突變，其中野生型為AA，雜合子型為AG，純合子為GG。A、B兩組的基因型分布和等位基因頻率分布比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表2。

2.3 兩組患者血壓水平比較

治療前A、B兩組患者收縮壓、舒張壓水平比較差異均無統計學意義（P>0.05）；使用美托洛爾后兩組的收縮壓與舒張壓水平均顯著降低，且B組收縮壓的平均降幅大于A組，比較差異均有統計學意義（P<0.05）。治療前對不同基因型進行比較可見，A、B組中的AG型患者的舒張壓均高于AA型患者，比較差異均有統計學意義（P<0.05），但收縮壓比較差異均無統計學意義（P>0.05），A、B組中GG型的收縮壓、舒張壓均高于同組的AA型、AG型，比較差異均有統計學意義（P<0.05）；美托洛爾治療后比較收縮壓、舒張壓的下降幅度，A、B組三種基因型患者的收縮壓、舒張壓平均降幅比較差異均無統計學意義（P>0.05）。對A、B組間進行比較可見，在美托洛爾治療前，同基因型之間的收縮壓與舒張壓水平比較差異均無統計學意義（P>0.05），而在治療后，B組AG型患者的收縮壓、舒張壓平均降幅均大于A組AG型，比較差異均有統計學意義（P<0.05），AA型、GG型的收縮壓、舒張壓平均降幅A、B組間比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表3、表4。

2.4 兩組患者治療前后HR比較

治療前B組患者HR顯著高于A組，美托洛爾可顯著降低兩組患者心率，B組心率降幅大于A組，比較差異有統計學意義（P<0.05）。對不同基因型進行比較可見，治療前后A組僅GG型心率變化無統計學意義（P>0.05），而A、B兩組其他基因型在治療前后心率的變化均有統計學意義（P<0.05），治療后各基因型之間心率降幅比較差異均無統計學意義（P>0.05）。對A、B組組間進行比較可見，治療前B組AG型心率快于A組AG型，治療后心率降幅也大于A組AG型，比較差異均有統計學意義（P<0.05），其他基因型心率治療后降幅比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表5、表6。

3 討論

職業緊張與高血壓關系已得到了廣泛的認可[9-10]。但筆者觀察到職業緊張不會影響高血壓患者β2 AR第46位的SNP分布，這與其他研究類似，有研究顯示在心肺系統疾病患者中，均可見該位點頻繁的突發，且各因素間比較并無差異[11-13]。同時，筆者發現兩組患者的性別、年齡、工齡、教育程度及婚姻狀況等一般特征并無統計學差異，提示在相關研究中或許應該考慮其他社會、心理等因素。

與其他研究相同[14]，中青年高血壓患者以雙期高血壓為主。通常認為中青年血壓升高與交感亢進有關[15-16]，但筆者觀察到，無論是否合并職業緊張，患者均以混合型高血壓為主，故推測職業緊張、交感亢進只是中青年高血壓發生機制的部分原因。

β2受體主要分布在外周血管，美托洛爾可由此調節血管張力，影響血壓。β2 AR 46位點為易感基因，但其在心血管疾病中的作用尚無統一結論[17-19]。當分析該SNP發現無論是否合并職業緊張，純合子型患者的血壓都是最高的，美托洛爾治療后，同組間不同基因型的血壓降幅大致相同，這提示美托洛爾的療效與該SNP無關。同時也發現美托洛爾可使B組雜合子患者血壓下降更明顯，故推測β2 AR的46位SNP并不參與美托洛爾的降壓機制中，但職業緊張或可改變雜合子型對美托洛爾的敏感性。

比較心率變化時，合并職業緊張的高血壓患者心率更快，故緊張因素最明顯影響是增快心率，而非升高血壓，并且也可增加對美托洛爾的敏感性。

職業緊張狀態下純合子型患者的心率最快，這與血壓的變化類似。另外雜合子型患者在合并職業緊張后心率變快，且予美托洛爾后心率降幅也最大，其他基因型患者看不到這種變化，提示該SNP或許不直接影響心率，而不同基因型對緊張因素及美托洛爾的敏感性也各不相同。β受體分為β1、β2、β3，其中分布在心臟上的主要為β1[20]，所以這可能是該SNP對心率影響不明顯的原因。

通過本研究的結果發現，職業緊張因素不直接影響β2 AR第46位的SNP及血壓，而該SNP也不直接影響患者的心率，職業緊張程度和基因型的不同對美托洛爾療效也不同，提示需要更多的研究來探討中青年高血壓的潛在機制。

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（收稿日期：2018-02-02）