孟魯司特鈉咀嚼片治療小兒肺炎支原體感染后慢性咳嗽的療效及對尿白三烯的影響

黃迪兒　黃海川

【摘要】 目的：觀察探討孟魯司特鈉咀嚼片治療小兒肺炎支原體感染后慢性咳嗽的臨床效果及對尿白三烯的影響。方法：選取2015年8月-2017年8月本院收治的110例小兒肺炎支原體感染后持續性咳嗽的患兒，按照隨機數字表法將其分為觀察組和對照組，各55例。對照組采用阿奇霉素干混懸劑治療，觀察組在對照組基礎上加用孟魯司特鈉咀嚼片治療，觀察比較兩組患兒治療4周后的臨床效果、免疫指標及尿白三烯的變化。結果：觀察組患兒治療4周后總有效率為92.7%，高于對照組的70.9%，差異有統計學意義（字2=8.497，P<0.05）。觀察組患兒治療后咳嗽和咳喘癥狀消退時間均明顯短于對照組，差異均有統計學意義（t=6.293、8.144，P<0.05）。與治療前相比，治療4周后兩組的IgE、ECP、EOS計數與咳嗽評分、尿白三烯水平均明顯降低（P<0.05），且觀察組下降程度較對照組更為顯著（P<0.05）。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（字2=0.34，P>0.05）。結論：孟魯司特鈉咀嚼片治療小兒肺炎支原體感染后慢性咳嗽的臨床效果顯著，可以明顯降低氣道高反應及炎癥反應，調節免疫系統，縮短病程，不良反應少，值得臨床合理推廣應用。

【關鍵詞】 孟魯司特鈉咀嚼片； 阿奇霉素； 小兒肺炎支原體感染； 慢性咳嗽； 尿白三烯

Effect of Montelukast Sodium Chewable Tablets on Chronic Cough after Mycoplasma Pneumoniae Infection in Children and Its Effect on Urinary Leukotriene/HUANG Dier，HUANG Haichuan.//Medical Innovation of China，2018，15（17）：00-010

【Abstract】 Objective：To observe and analyse the clinical effect of Montelukast Sodium Chewable Tablets on chronic cough in children with mycoplasma pneumoniae infection and its effect on urinary leukotriene.Method：110 children with persistent cough with mycoplasma pneumonia from August 2015 to August 2017 in our hospital were selected，according to the random number table method，they were divided into observation group and control group，55 cases in each group.The control group was treated with Azithromycin for Suspension，and the observation group was treated with Montelukast Sodium Chewable Tablets on the basis of the control group.The clinical effect，immune index and urinary leukotriene were observed and compared between the two groups after 4 weeks treatment.Result：After 4 weeks treatment，the total effective rate of the observation group was 92.7%，which was higher than 70.9% of the control group，the difference was statistically significant（字2=8.497，P<0.05）.The time of cough and cough relief after treatment in the observation group were significantly shorter than those in the control group，the differences were statistically significant（t=6.293、8.144，P<0.05）.After treatment for 4 weeks，the IgE，ECP，EOS count and cough score，urinary leukotriene level in the two groups were significantly lower than those before treatment（P<0.05），the degree of decrease in the observation group was more significant than those in the control group（P<0.05）.There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups（字2=0.34，P>0.05）.Conclusion：Montelukast Sodium Chewable Tablets is effective in treating chronic cough after mycoplasma pneumoniae infection，it can significantly reduce airway hyperresponsiveness and inflammatory response， regulate immune system，shorten the course of disease and have fewer adverse reactions，which is worthy of clinical promotion and application.

【Key words】 Montelukast Sodium Chewable Tablets； Azithromycin； Mycoplasma pneumoniae infection in children； Chronic cough； Urinary leukotriene

First-authors address：Dafeng Hospital of Chaoyang District in Shantou City，Shantou 515100，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.17.002

慢性咳嗽指的是持續咳嗽時間超過8周以上[1]，呼吸道感染后所致慢性咳嗽是兒科常見的疾病，肺炎支原體感染是主要誘因之一[2]，臨床上一般采取阿奇霉素序貫治療[3]，但近年來臨床治療反饋，阿奇霉素的耐藥率逐漸增高，治療周期延長，療效逐漸下降[4]，尋求一種改善療效、縮短病程的治療方案就顯得尤為重要。文獻[5]研究發現，小兒慢性咳嗽的發病與機體內白三烯水平異常升高導致的炎癥反應有一定關系，因此認為合理使用白三烯受體拮抗劑，能有助降低炎癥反應，從而改善相關臨床癥狀。本研究通過觀察探討孟魯司特鈉咀嚼片治療小兒肺炎支原體感染后慢性咳嗽的臨床效果及對尿白三烯的影響，總結如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年8月-2017年8月本院收治的110例小兒肺炎支原體感染后持續性咳嗽的患兒，咳嗽時間均>4周，自急性咳嗽遷延不愈發展成慢性咳嗽。納入標準：（1）符合《兒童慢性咳嗽診斷與治療指南》的臨床診斷標準[6]；（2）處于肺炎支原體感染急性期；（3）未長時間應用糖皮質激素類藥物治療；（4）實驗室被動凝聚法檢測肺炎支原體（MP）抗體呈陽性；（5）監護人皆知情同意，自愿參與本次試驗，并得到醫院倫理委員會論證批準實施。排除標準：（1）經胸部X線平片、呼吸道病原學檢測排除支氣管異物、肺結核的可能；（2）哮喘史及其他呼吸系統相關疾病史；（3）重癥肺炎；（4）合并先天性心臟病、先天性缺陷病，合并嚴重器質性病變疾病，合并混合感染者；（5）出現胸膜反應、肺不張、胸腔積液等并發癥；（6）嗜酸性細胞及白三烯抗體檢測值偏低，不符合孟魯司特鈉藥物適應證者；（7）存在治療藥物禁忌證。按照隨機數字表法將患兒分為觀察組和對照組，各55例。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組 行常規化痰止咳、糾正低氧血癥治療，加強營養管理和排痰，濃痰難排出者可配合應用布地奈德混懸液（生產廠家：AstraZenca PtyLtd，進口藥品注冊標準號：JX20090060）霧化吸入治療，合并貧血者，對癥治療。抗感染治療選用阿奇霉素干混懸劑（生產廠家：輝瑞制藥有限公司，批準文號：國藥準字H10960112），按照10 mg/kg劑量給藥，1次/d，服用3 d后停藥4 d，以7 d為一個療程，連續治療4周。

1.2.2 觀察組 在對照組基礎上，睡前給予口服孟魯司特鈉咀嚼片（生產廠家：Merck Sharp&Dohme; Ltd，批準文號：5 mg國藥準字J20070068，4 mg國藥準字J20070070）治療，用藥劑量如下：≤5歲，4 mg/次，1次/d；>5歲，5 mg/次，1次/d。以7 d為一個療程，連續治療4周。

1.3 觀察指標及療效評價標準 （1）療效評價標準參照中華醫學會兒科學分會呼吸學組所指定的診療標準[7]，痊愈：經治療后患兒咳嗽癥狀完全消失，肺通氣正常；顯效：經治療后患兒咳嗽癥狀基本消失，肺通氣顯著改善；有效：經治療后患兒咳嗽癥狀有所緩解，肺通氣改善，仍需繼續治療；無效：經治療后患兒咳嗽癥狀無減輕，甚至加重；總有效=痊愈+顯效+有效。（2）免疫指標檢測：觀察對比兩組患兒治療前和治療4周后的血清，并比較兩組患兒治療前后的IgE、ECP水平及嗜酸性粒細胞（EOS）計數，采集患兒早晨空腹靜脈血3 mL，以2 000 r/min離心率離心出血清，采用武漢博士德生物工程有限公司提供的試劑盒，應用酶聯免疫吸附法（ELISA法）檢測IgE、ECP水平[8]，檢測時嚴格根據試劑盒上的操作說明書進行；采取全自動血液分析儀（深圳市庫貝爾生物科技股份有限公司提供）對EOS進行計數[9]。（3）臨床癥狀及不良反應：分別觀察記錄患兒治療后咳嗽和咳喘癥狀消退時間，治療期間藥物不良反應（過敏、胃腸道反應、心率加快等）發生情況。（4）咳嗽評分標準參照中華醫學會兒科學分會呼吸學組所指定的診療標準[7]，分別在患兒治療前和治療4周后對其咳嗽癥狀進行評分，0分為無咳嗽癥狀；1分為有間歇咳嗽癥狀；2分為有頻繁咳嗽癥狀，日常生活及睡眠受到輕度影響；3分為頻繁重度咳嗽，日常生活及睡眠受到嚴重影響。（5）尿白三烯（LTE4）檢測：分別在患兒治療前和治療4周后，取尿液2 mL樣本，置于-20 ℃冷凍保存，應用美國Cayman公司提供的試劑盒，以ELISA法進行檢測[10]。

1.4 統計學處理 本研究中所有收集的數據均輸入到SPSS 17.0軟件中分析，等級計數資料采用秩和檢驗，以α=0.05，拒絕H0認為P<0.05；非等級計數資料組間比較采用字2檢驗，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 觀察組中男35例，女20例，年齡2～11歲，平均（5.3±1.2）歲，病程1～12個月，平均（3.9±1.5）個月；對照組中男34例，女21例，年齡2～11歲，平均（5.2±1.2）歲，病程1～12個月，平均（3.8±1.4）個月。兩組患兒的年齡、性別、病程比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組患兒治療4周后總有效率為92.7%，高于對照組患的70.9%，差異有統計學意義（字2=8.497，P<0.05），見表1。

2.3 兩組臨床癥狀消退時間比較 觀察組患兒治療后咳嗽和咳喘癥狀消退時間均明顯短于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.4 兩組治療前后免疫指標比較 與治療前比較，兩組患兒治療4周后IgE、ECP水平及EOS計數均明顯降低，差異均有統計學意義（P<0.05），且觀察組較對照組下降程度更為顯著（P<0.05），見表3。

2.5 兩組治療前后咳嗽評分及尿白三烯比較 兩組患兒治療4周后咳嗽評分和尿白三烯水平與治療前相比均明顯降低（P<0.05），且觀察組下降程度較對照組更為顯著，差異均有統計學意義（P<0.05），見表4。

2.6 兩組不良反應發生情況比較 兩組患兒治療期間均未出現嚴重藥物不良反應。觀察組患兒僅有1例出現輕度胃腸道反應，不良反應發生率為1.8%，對照組患兒出現輕度胃腸道反應2例，不良反應發生率為3.6%，兩組患兒的藥物不良反應發生率比較，差異無統計學意義（字2=0.34，P>0.05）。

3 討論

小兒肺炎支原體感染后，肺炎支原體會直接黏附于呼吸道黏膜上大量繁殖和快速生長，破壞呼吸道黏膜屏障，并引起機體免疫反應，釋放出大量的炎癥介質，引起氣道高反應，對咳嗽感應器造成刺激，進而誘發慢性咳嗽[11]。小兒肺炎支原體感染后慢性咳嗽是小兒常見的呼吸系統疾病，具有陣發性發作和反復發作的特點，病情發展緩慢，其臨床癥狀容易與其他多種疾病重疊，導致誤診，往往延誤了早期治療，導致患兒病情反復，遷延不愈，對患兒的生活質量及身心健康造成不利影響，對其家庭也造成巨大精神及經濟負擔[12]。臨床中大量案例表明，小兒支氣管感染后，往往會伴氣道高反應，因此臨床認為要治療慢性咳嗽癥狀，關鍵在于要降低氣道高反應[13]，而文獻[14]研究指出，氣道高反應與炎癥反應有密切關系，控制并降低炎癥反應，對改善患兒慢性咳嗽有積極的意義。

本研究結果顯示，觀察組加用孟魯司特鈉治療4周后，患兒ECP、IgE、EOS計數均比治療前顯著降低（P<0.05），且降低程度要優于對照組（P<0.05），提示孟魯司特鈉聯用阿奇霉素治療，能有助降低患兒的炎性反應，對患兒的免疫系統起到一定的調節作用，其中ECP作為等堿性蛋白，能引起氣道痙攣等炎性反應和損傷呼吸道的上皮細胞[15]；IgE是免疫球蛋白，是作為評估機體免疫應激反應的重要指標，其能引起呼吸道變態反應，通過誘發肥大細胞等諸多細胞因子釋放出化學介質[16]；EOS計數則是通過肥大細胞釋放出白三烯的作用下發生聚集，大量分泌出ECP，增強氣道平滑肌的收縮，使得分泌物增多，進一步聚集EOS，進而加重炎癥反應，致使患兒發生通氣功能障礙，因此ECP、IgE、EOS計數可以作為評估患兒治療后炎癥反應改善程度的參考指標[17]。

文獻[18-19]研究顯示，毛細支氣管炎、哮喘等患兒體內的白三烯水平與非氣道高反應性疾病的患兒相比，會存在一定的差異，提示白三烯作為一種炎癥介質，可能參與了肺炎支原體感染的發病機制，故在慢性咳嗽及過敏性疾病中起著十分重要的作用。本研究結果顯示，觀察組加用孟魯司特鈉治療4周后，患兒咳嗽評分和尿白三烯水平與治療前相比均明顯降低（P<0.05），且降低程度要優于對照組（P<0.05），提示孟魯司特鈉通過阻止白三烯結合白三烯受體的過程，破壞其生物學活性，并阻礙氣管嗜酸粒細胞的浸潤，使得血管通透性降低，抑制釋放炎癥介質，舒張平滑肌，從而降低了氣道高反應性，改善通氣功能，因此表現出經治療后患兒體內白三烯水平會明顯降低。孟魯司特鈉是一種白三烯受體拮抗劑，主要作用是用于緩解慢性持續性咳嗽、降低氣道高反應和控制哮喘發作等，其藥理作用機制主要是通過降低嗜酸細胞水平，以控制氣道發生炎性浸潤，抑制釋放出多種炎癥介質和氣道重塑，舒張氣管平滑肌以緩解氣道痙攣，改善肺通氣，增加肺順應性，從而避免肺纖維化和減少氣道平滑肌細胞肥大增生的發生[20]。

本研究結果顯示，觀察組加用孟魯司特鈉治療4周后，患兒的治療總有效率顯著優于對照組單用阿奇霉素治療（P<0.05），治療4周后咳嗽和咳喘癥狀消退時間均明顯比對照組縮短（P<0.05），均說明孟魯司特鈉應用在小兒肺炎支原體感染后慢性咳嗽中能顯著改善肺功能，減輕咳嗽癥狀。同時本研究結果還顯示，兩組患兒治療期間藥物不良反應發生率比較差異無統計學意義（P>0.05），說明加用孟魯司特鈉治療后，并不會增加患兒的不良反應，相對安全可靠。但有報道中提出，長期使用孟魯司特鈉可引起口渴、喉頭水腫、血尿等，因此，對需要長期治療者，建議定期做好肝腎功能指標的監測和病情跟蹤管理。

綜上所述，孟魯司特鈉咀嚼片治療小兒肺炎支原體感染后慢性咳嗽的臨床效果顯著，可以明顯降低氣道高反應及炎癥反應，調節免疫系統，縮短病程，不良反應少，值得臨床合理推廣應用。

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（收稿日期：2018-03-29） （本文編輯：張爽）