多靶點療法和激素聯合環磷酰胺誘導治療重癥狼瘡性腎炎的系統評價

彭佩云，夏運風（重慶醫科大學附屬第一醫院，重慶400010）

狼瘡性腎炎（LN）在臨床上非常多見，按其病理改變可分為6型，其中Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅲ+Ⅴ及Ⅳ+Ⅴ型在臨床上常稱之為重癥狼瘡性腎炎（SLN）。SLN的緩解率低、預后也較差，其治療效果一直困擾著大家。20世紀80年代末，隨著環磷酰胺（cCTX）聯合激素治療方案的應用，患者的預后已得到顯著改善。隨著新型免疫抑制劑嗎替麥考酚酯（MMF）和他克莫司（FK506）用于LN的治療，SLN的治療選擇性越來越多，但無論是激素聯合MMF或激素聯合FK506，其誘導治療Ⅳ+Ⅴ型LN的完全緩解率并不高。有研究報道其完全緩解率分別為20.0% 和 21.1%[1?2]。2008 年 BAO 等[3]嘗試用激素同時聯合MMF及FK506的多靶點方案（MT）治療Ⅳ+Ⅴ型LN，結果發現MT治療Ⅳ+Ⅴ型LN 6個月的完全緩解率顯著高于激素聯合靜脈環磷酰胺療法（IVC），且藥物相關的不良反應發生率也顯著降低。謝治娟等[4]對多靶點治療SLN進行了系統評價，但由于其納入研究的數量少，所納入的研究樣本量也較小，且未進行發表偏倚檢測。因此，有必要對已發表的隨機對照試驗（RCT）進行薈萃分析，進一步評估多靶點療法對SLN的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入標準：（1）研究類型為RCT；（2）研究對象，年齡大于或等于12歲，符合SLE的診斷標準，且病理類型為Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅲ+Ⅴ或Ⅳ+Ⅴ型的LN患者；（3）干預措施，試驗組采用激素聯合MMF及FK506治療，對照組采用激素聯合CTX治療。排除標準：非RCT或回顧性研究。

1.2 方法

1.2.1 文獻檢索 計算機檢索 PubMed、EMbase、Co?chrane Library、CNKI和萬方等數據庫，檢索時間均從建庫至2017年10月15日。英文檢索詞包括“lupus ne?phritis、tacrolimus、mycophenolate mofetil、FK506、MMF、randomized controlled trial、randomized”；中文檢索詞包括“LN、霉酚酸酯、他克莫司、驍悉、普樂可復”，同時查閱納入文獻的參考文獻，以補充可能遺漏的研究。由2名評價員獨立按照文題初篩、摘要篩選、全文篩選等步驟進行文獻篩選，如有分歧，通過雙方討論解決或第三方協助判斷。

1.2.2 文獻質量評價 采用Cochrane系統評價員手冊5.0版推薦的7條標準對納入研究的方法學進行質量評價。評價內容包括：（1）隨機分組序列產生方法；（2）是否分配隱藏；（3）實施者和參與者是否雙盲；（4）結局評估中是否采用盲法；（5）是否存在不完整資料偏倚；（6）是否選擇性報道研究結果；（7）是否存在其他影響真實性的因素。各項內容以“低偏倚風險”“高偏倚風險”“不清楚”進行判斷。

1.2.3 數據提取 由2名研究員獨立完成數據提取并交叉核對，如遇分歧協商解決或由第3位研究員協助解決。提取的主要資料包括：參與試驗患者的基本情況、隨訪時間、干預措施等。

1.3 數據分析 采用RevMan5.3軟件進行統計分析，對二分類資料采用相對危險度（RR）及95%可信區間（95%CI）表示。對于連續性資料采用標準化均數差（MD）及95%CI表示。研究結果間的異質性用χ2檢驗和I2檢驗。若P＞0.10，或I2＜50%，原始研究間不存在異質性，采用固定效應模型分析；若P＜0.10或I2＞50%，原始研究間存在異質性，則采用隨機效應模型分析。對不同病理類型的LN患者采用亞組分析。

表1 納入研究的基本情況

2 結 果

2.1 文獻檢索情況 根據檢索策略，共檢索到相關文獻317篇，其中包括274篇英文文獻和43篇中文文獻。通過排除重復文獻，閱讀文題、摘要、全文，按納入和排除標準最終納入8篇符合要求的文獻。其中包括2篇英文和6篇中文文獻。

2.2 納入研究的基本特征及質量評價 納入研究的基本情況，見表1。納入的8項研究均為RCT，其中2個研究說明了具體的隨機方法（計算機隨機、隨機數字表）和分配隱藏方法（順序編號、密封的信封），所有研究均未使用盲法，有4項研究報道了退出和失訪情況。試驗組和對照組中所有患者除采用上述方案外，均接受甲潑尼龍沖擊治療后口服潑尼松治療來維持。

2.3 各項指標分析

2.3.1 完全緩解率 所納入的8項研究均報道了試驗組和對照組誘導治療的完全緩解率，各研究間無統計學異質性（P=0.31，I2=15%），故采用固定效應模型進行分析。meta分析結果顯示，MT組的完全緩解率高于IVC 組[RR=1.97，95%CI（1.64，2.37），P＜0.01]。亞組分析顯示，對于Ⅳ、Ⅴ及Ⅳ+Ⅴ型LN患者，MT組的完全緩解率高于IVC組；但對于Ⅲ型和Ⅲ+Ⅴ型LN患者，多靶點治療無明顯優勢。見圖1。

圖1 MT與IVC治療SLN完全緩解率比較

2.3.2 尿蛋白 4項研究比較了試驗組和對照組患者尿蛋白轉歸情況，各研究間無統計學異質性（P=0.34，I2=10%），采用固定效應模型進行合并。meta分析結果顯示，多靶點組與IVC組比較，尿蛋白明顯減少[MD=-0.81，95%CI（-1.12，-0.49），P＜0.01]。見圖 2。

圖2 MT與IVC治療SLN尿蛋白比較

2.3.3 血清清蛋白 3項研究比較了試驗組和對照組患者血清清蛋白，各研究間異質性差異無統計學意義（P=0.41，I2=0），故采用固定效應模型分析。meta分析結果顯示，多靶點組與IVC組比較，血清清蛋白水平明顯升高[MD=2.16，95%CI（0.99，3.34），P=0.03]。見圖 3。

圖3 MT與IVC治療SLN血清清蛋白比較

2.3.4 治療的不良反應 MT和IVC誘導治療SLN的不良反應，見圖4。異質性檢驗結果顯示，各研究間存在異質性（P=0.001 0，I2=78.4%），故采用隨機效應模型分析。meta分析結果顯示，多靶點組白細胞減少、肝功能異常的發生率明顯低于IVC組，但感染、胃腸道反應、新發高血壓的發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.01）。

圖4 MT與IVC治療SLN不良反應發生情況比較

2.3.5 發表偏倚分析 以完全緩解率為指標進行漏斗圖分析，了解有無發表偏倚。結果顯示基本對稱，提示無明顯發表偏倚。見圖5。

圖5 MT與IVC治療SLN完全緩解率比較的漏斗圖

3 討 論

LN治療方案的選擇需以腎活檢病理類型為基礎。Ⅳ型、Ⅴ型及由此衍生出來的亞型（Ⅳ+Ⅴ、Ⅲ+Ⅴ）預后較差，是LN治療中的棘手問題。由于LN是多克隆免疫球蛋白水平異常所致，單用激素或免疫抑制劑治療效果常常不佳。因此，激素聯合MMF、FK506的多靶點療法可能更有優勢。MMF可通過選擇性抑制淋巴細胞的鳥嘌呤經典合成途徑，抑制體液免疫和細胞免疫反應。已有大量研究證實了MMF治療LN的療效和安全性[12?17]。FK506是一種新型的鈣調磷酸酶抑制劑，通過抑制T細胞的活化發揮作用。DENG等[18]對應用FK506和IVC治療LN進行薈萃分析，結果表明，在LN誘導治療階段，FK506能明顯降低蛋白尿發生率，升高血清清蛋白水平，降低自身抗體水平，同時緩解腎組織的活動性病變，其療效優于CTX。

本系統評價納入了8個RCT，meta分析結果顯示：（1）多靶點誘導治療Ⅳ型、Ⅴ型及Ⅳ+Ⅴ型LN的完全緩解率高于IVC，但對于Ⅲ型和Ⅲ+Ⅴ型LN的誘導治療無優勢。（2）與IVC組相比，多靶點組尿蛋白降低、血清清蛋白水平升高更明顯。（3）多靶點組白細胞減少、肝功能異常的發生率較低；（4）感染、胃腸道反應、新發高血壓的發生率差異均無統計學意義（P＞0.05）。

本系統研究的局限性：（1）納入的研究對象均為中國人，對其他國家及地區患者多靶點療法的有效性及安全性仍有待進一步驗證。（2）納入研究的質量偏低，只有1個研究是大樣本、多中心RCT，只有2個研究說明了隨機序列的產生方法及分配隱藏，8個研究均未使用盲法。

綜上所述，對于我國患者，MT誘導治療SLN較IVC療效更好，且安全性較高，但由于納入的研究樣本量較小且未能采用雙盲，今后有必要進行更多高質量、多中心、大樣本的RCT進一步驗證多靶點療法治療SLN的有效性和安全性。