通心絡膠囊對冠心病患者血液流變學影響的Meta分析?

黃慈輝，蔣凱林，孫偉鵬，孫治中，溫俊茂,吳 偉

(1.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣州 510405)

冠心病是由于冠狀動脈粥樣硬化，從而引起冠狀動脈不同程度的狹窄，進一步引發心絞痛和心肌梗死等一系列臨床表現的疾病。其中血黏度在冠心病發生發展的病理生理過程中起重要作用[1]。當前,中藥的血液流變學研究一部分是病程發展監測、藥物評價、療效判定等,另一部分是改善血液流變性的藥物研究、發現新藥,研究藥物作用規律等方面[2-3]。通心絡膠囊是應用中醫脈絡學說治療心腦血管疾病的具有益氣活血、通絡止痛功效的中藥復方制劑[4]。本研究將全面收集通心絡膠囊對冠心病血液流變學改變的文獻和相關數據，通過系統綜述和Meta分析方法，綜合評價通心絡膠囊對冠心病血液流變學的影響，為臨床用藥提供有力依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索與篩選

檢索數據庫包括PubMed、維普期刊數據庫、萬方數據庫和中國知網。檢索時間為從能收集到文獻的最初發表時間到2017年6月。英文檢索表達式為((Hemorheology) AND Tongxinluo capsule) AND ((Coronary heart disease) OR Coronary Diseases) OR Disease, Coronary) OR Diseases, Coronary) OR Coronary Heart Disease) OR Coronary Heart Diseases) OR Disease, Coronary Heart) OR Diseases, Coronary Heart) OR Heart Disease, Coronary) OR Heart Diseases, Coronary))。中文檢索詞為“冠心病、心絞痛、胸痹、心痛及真心痛、通心絡膠囊、血液流變學”。由2名研究者獨立檢索并閱讀相關文獻，如果存在不同意見參考第三名研究者意見，討論后意見達成一致。

1.2 文獻納入和排除標準

納入標準：RCTs 文獻；冠心病患者；通心絡膠囊對冠心病患者血液流變學影響的中文文獻, 提供足夠可供 Meta分析的數據。排除標準：重復發表的文獻；研究未涉及通心絡膠囊對冠心病患者血液流變學影響的相關文獻；動物實驗和細胞實驗；非隨機對照試驗；未能提供足夠可供 Meta 分析的數據。

1.3 資料提取

根據事先設計的表格，由2名評價員獨立操作，若存在爭議則通過討論或第三方仲裁解決。提取資料包括方法學、研究對象的基本特征、干預措施、結局指標、不良反應例數、研究期間失訪例數及其原因、數據分析及結果等，如資料不全則與原文作者聯系。對于涉及多組研究的RCT則只提取與本研究相關數據。如納入研究結局指標的計量單位不同，則換算為統一單位。在進行 Meta 分析時，對于每項臨床研究必須有治療效應 (即治療前后測量指標差值的均數)及其標準差，研究未給出連續性變量差值的均數和標準差。

1.4 文獻質量評價

納入研究的RCT文獻質量評價采用質量評價工具jadad評分，總分7分，1～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究。

1.5 統計學方法[ 5-7]

采用 Revman5.2軟件進行統計分析，計數資料以相對危險度為合并統計量,計量資料以加權均數差為合并統計量，同時計算 95 %可信區間, 檢驗水準 α=0.05。首先將納入的研究進行異質性檢驗, 同質性較好的研究(P>0 .05)采用固定效應模型, 有異質性(P<0.05)則采用隨機效應模型，最后給出森林圖，并繪制倒漏斗圖分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

中英文數據庫初檢相關文獻共284篇，中文數據庫283篇，英文數據庫1篇。其中CNKI 202篇，VIP 51篇，萬方 30篇，PubMed 1篇。閱讀題目和摘要初篩排除224篇，剩余60篇可能納入研究，下載全文復篩剔除50篇，其中剔除重復文獻15篇，最終納入定量合成Meta分析文獻10篇[8-17]共981例患者。

2.2 納入研究基本特征

表1顯示，納入的10篇文獻均為期刊論文，發表時間為1990～2017年，研究病例均來自中國。共納入981例樣本量，其中試驗組519例，對照組462例。Jadad評分為1～4分，多數文章Jadad評分為2分質量偏低。納入10篇RCT的基本特征描述。

表1 納入文獻的基本特征比較

注：①總有效率；②血液流變學指標；③心電圖變化；④血脂變化

2.3 納入研究的質量評價

表2顯示，納入的10 篇文獻均為單中心研究，研究目的描述清晰，測量結果客觀，均明確報告了主要結局。

2.4 通心絡膠囊對冠心病患者血液流變學影響的Meta分析

2.4.1 總有效率 圖1顯示，共有8篇文獻[8,10-15,17]研究總有效率，異質性檢驗提示不具備同質性(χ2=6.49,P=0.48)，I2=94%,故采用隨機效應模型。結果顯示, 總有效率[OR=2.54, 95%cl(1.71，3.79)], Meta分析結果表明，中西醫結合治療組總有效率明顯優于單純西醫治療組(Z=4.60,P<0.00001)。

表2 試驗質量評估比較

圖1 總有效率森林圖

2.4.2 高切全血黏度 圖2顯示，共有4篇文獻[8-10,15]研究高切全血黏度，異質性檢驗提示不具備同質性[(χ2=53.30,P<0.00001)，I2=94%],故采用隨機效應模型。結果顯示, 高切變速率下全血黏度[WMD=-1.68, 95%cl(-2.49，-0.87)],表明中西醫結合治療組對高切全血黏度的療效明顯優于單純西醫治療組(Z=4.07,P<0.0001)。

圖2 高切全血黏度森林圖

圖3 低切全血黏度森林圖

圖4 血漿黏度森林圖

圖5 纖維蛋白原森林圖

圖6 紅細胞比容森林圖

2.4.3 低切全血黏度 圖3顯示，共有4篇文獻[8-10,15]研究低切全血黏度,異質性檢驗提示不具備同質性(χ2=162.02,P<0.0001),I2=98%,故采用隨機效應模型。結果顯示, 低切變速率下全血黏度 [WMD=-2.63, 95%cl(-4.97, -0.29)], 表明中西醫結合治療組對低切全血黏度的療效明顯優于單純西醫治療組(Z=2.20,P=0.03)。

2.4.4 血漿黏度 圖4顯示，共有8篇文獻[8-11,13,15-17]研究血漿黏度，異質性檢驗提示不具備同質性(χ2=24678.69,P<0.00001),I2=100%,故采用隨機效應模型。結果顯示, 血漿黏度[WMD=-1.96, 95%cl(-3.12, -0.79),表明中西醫結合治療組對血漿黏度的療效明顯優于單純西醫治療組(Z=3.28,P=0.001)。

2.4.5 纖維蛋白原 圖5顯示，共有6篇文獻[8-11,15-16]研究纖維蛋白原,異質性檢驗提示不具備同質性(χ2=162.02,P<0.00001),I2=19%, 故采用固定效應模型。結果顯示,纖維蛋白原[WMD=-20.71, 95%cl(-0.87,-0.55)],表明中西醫結合治療組對纖維蛋白原的療效明顯優于單純西醫治療組(Z=8.78,P<0.00001)。

2.4.6 紅細胞比容 圖6顯示，共有4篇文獻[8-9,16-17]研究紅細胞比容,異質性檢驗提示不具備同質性(χ2=2.42,P<0.00001),I2=0%, 故采用固定效應模型。結果顯示,纖維蛋白原[WMD=-2.38, 9 5%cl(-3.09,-1.67)],表明中西醫結合治療組對纖維蛋白原的療效明顯優于單純西醫治療組(Z=6.56,P<0.00001)。

2.5 亞組分析

圖7 亞組血漿黏度森林圖

圖8 亞組纖維蛋白原森林圖

圖7、8顯示，按療程亞組分析結果顯示，療程<1個月，血漿黏度[WMD=-2.97, 95%cl(-5.32, -0.62)，(χ2=24244.41,P<0.00001)，I2=100%，Z=2.48,P=0.01]。纖維蛋白原[WMD=-0.67, 9 5%cl(-0.83,-0.51), χ2=3.64,P=0.30,I2=18%，Z=8.35,P<0.00001]。1個月≤療程≤2個月，血漿黏度 WMD=-0.55, 95%cl(-0.68, -0.42)，Z=8.24,P<0.00001；療程>2個月，血漿黏度 WMD 為-0.10, 95%cl(-0.18, -0.01)，(χ2=9.80,P=0.002)，I2=90%，Z=2.15,P=0.03。纖維蛋白原WMD=-0.77, 95%CI(-1.01,-0.53), χ2=2.06,P=0.15,I2=52%，Z=6.39,P<0.00001。

2.6 發表偏倚

圖9～11顯示，漏斗圖兩邊基本對稱，無明顯異常點，因此判斷發表偏倚較小。 Begg’ test 結果顯示，Pr>|z|=0.536>0.1，且各點在中間水平線兩側均勻分布，均位于95%CI內，結果表明無發表偏倚。Egger’ test中t=1.43，P=0.204>0.1，95%CI為-1.65～6.26，包含0在內，結果也顯示無發表偏倚。

圖9 總有效率漏斗圖

圖10 總有效率漏斗圖

圖11 總有效率漏斗圖

2.7 安全性評價

納入的10個研究中，有6篇文獻報道了不良反應[9-10,13-16]，其中有4篇[8,11-12,17]文章未具體報道治療組與對照組的不良反應，均可出現輕度胃區不適等癥狀。5篇[9-10,13,15-16]文章具體報道治療組與對照組的不良反應，其中治療組的發生率為2.27%(11/485)，對照組2.89% (14/485)，不良反應較輕微，患者較容易耐受。

3 討論

近年來冠心病發病率逐年升高，成為人類健康的重要威脅之一。大量臨床資料表明,冠心病患者大多有血液流變學異常、血黏度增高的特點, 而血黏度增高則提示血漿蛋白凝聚能力增強, 從而易形成血栓等病變[18]，所以基本治療中需要抗凝處理。目前臨床常用的是阿司匹林、硝酸酯類藥物以及抗血小板、抗凝類藥物，但是隨著化學藥物使用計量與療程的增加，其不良反應受到醫患雙方越來越多的關注[9]。通心絡膠囊是由多種中藥成分組成的新型純中成藥制劑,具有益氣活血、通絡止痛及改善血液流變學之功效[19]。

本研究收集了國內外有關通心絡膠囊對血液流變學影響的文獻，共納入文獻10篇，981例樣本量，其中使用通心絡治療的有519例，常規療法462例。針對總有效率及高切全血黏度、低切全血黏度、血漿黏度、纖維蛋白原、紅細胞比容5個血液流變學指標進行Meta分析，并對血漿黏度與纖維蛋白原以療程為區別進行了亞組分析。Meta分析結果顯示，與常規療法相比較，通心絡膠囊治療組總有效率明顯優于常規治療組，高切變速率下全血黏度更低,低切全血黏度也是更低。在血漿黏度方面通心絡膠囊療效優于對照組，降低血漿黏稠度，對于改善血液循環十分重要。

纖維蛋白原是纖維蛋白前體，是參與凝血的重要物質。纖維蛋白原的減少對血栓的預防意義重大。按療程亞組分析，療程從不足1個月到2個月以上，通心絡治療組療效優于對照組，且2個月以上的療程差異更為明顯。但由于亞組分析中2個月的組數量不足，所以降低纖維蛋白療效是否隨著療程增加而提高有待進一步研究。

單獨使用通心絡膠囊或是在常規用藥基礎上加服通心絡膠囊，對血液流變學有明顯的改善作用，尤其是對減少纖維蛋白原的效果更為顯著。但由于納入文獻質量不高，試驗設計不嚴謹，需謹慎考慮此結論，希望未來有更多高質量、大樣本的試驗支持和更新此證據。