老年患者人工髖關節置換術后譫妄與術前睡眠呼吸障礙的相關性分析

于曉燕 陳佳佳 曹志勇 姚堅 宋杰

譫妄為急性腦功能障礙，表現為對周圍環境的認知和反應下降，屬于意識內容的改變。而術后譫妄是指發生于外科手術后24～72h的譫妄，可表現為認知功能、記憶力、定向力下降，甚至出現錯覺、幻覺、語言障礙、攻擊行為等。如不及時恰當處理將延長患者的住院時間甚至導致持續性的認知功能障礙。SDB一般是指存在呼吸紊亂、低通氣、睡眠中易覺醒，呼吸暫停通氣指數＞5次/h，其中阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）是常見類型，SDB被認為與冠心病、腦卒中相關[1，2]。同時SDB也被認為是認知功能障礙的危險因素，可以導致心理、注意力、行為異常[3]。本研究對術前存在睡眠呼吸障礙的患者術后發生譫妄的情況進行分析，探討術后譫妄與睡眠呼吸障礙的相關性，從而為減少術后譫妄的發生以及術前評估提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選擇2012年6月～2017年12月于本院住院擬于硬膜外麻醉下行人工髖關節置換術的老年患者130例，其中男76例，女54例，ASAⅡ～Ⅲ級。排除標準：既往存在各種原因所致的認知功能障礙；既往存在精神疾病；既往有嚴重肝腎功能異常；不能配合術前及術后評估。本研究經本院倫理委員會批準，征得受試者知情同意，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 方法和觀察指標 術前收集患者的年齡、性別、受教育程度、個人史、既往相關病史等資料進行臨床人口統計學分析。由呼吸科專科醫師采用多導睡眠監測儀進行術前睡眠呼吸監測，根據AHI判定是否存在睡眠呼吸障礙，其中AHI＜5為正常，5～20為輕度，21～40為中度，＞41為重度。由麻醉專科醫師術中記錄患者的手術時間、術中失血量、術中是否出現低血壓等情況。由神經內科專科醫師采用譫妄評定量表評估患者在手術后24～72h內是否出現譫妄，評分＜19分為無譫妄，19～22分為輕度譫妄，＞22分為嚴重譫妄，將患者分為譫妄組和無譫妄組。

1.3 統計學方法 采用SPSS 16.0統計軟件進行分析，計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料以頻數和百分數表示，組間比較采用χ2檢驗，采用多因素Logistic回歸分析篩選出獨立危險因素，計算優勢比（OR）和95%可信區間（95%CI），相關性應用Spearman法進行等級相關性分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 譫妄組和無譫妄組人口統計學和術中情況分析130例老年人工髖關節置換術患者中譫妄組56例，其中男33例，女23例，平均年齡（71.35±5.23）歲，長期吸煙25例（44.6%），AHI異常28例（50.0%），手術時間（125±22）min，術中失血量（285±125）ml；無譫妄組74例，其中男46例，女28例，平均年齡（63.76±3.56）歲，長期吸煙20例（27.0%），AHI異常 21例（28.4%），手術時間（103±16）min，術中失血量（210±102）ml。兩組相比較，譫妄組患者年齡大，長期吸煙比例高，AHI異常比例高，手術時間長，術中失血多，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 術后譫妄相關危險因素的多變量Logistic回歸分析 以表1中P＜0.05的變量為自變量，以術后譫妄為因變量，多變量Logistic回歸分析顯示AHI異常、年齡、術中失血量、手術時間、長期吸煙是術后譫妄發生的危險因素，見表2。

2.3 AHI與術后譫妄的相關性分析 Spearman相關分析顯示，患者的AHI指數與術后譫妄的嚴重程度呈顯著正相關（r=0.741，P＜0.05），AHI指數越高，譫妄評分越高，譫妄程度越重，睡眠呼吸障礙是發生術后譫妄的獨立危險因素。

表1 譫妄組和無譫妄組人口統計學和術中資料比較

表2 術后譫妄危險因素的多變量Logistic回歸分析

3 討論

術后譫妄是常見的老年人手術后并發癥，發生率高達5%～50%，如不及時處理將導致住院時間延長甚至出現術后認知功能障礙，影響患者的生活質量，發生率的差異主要是因為研究采用的譫妄診斷標準不同以及接受的手術類型不同所致。以往研究認為術后譫妄與年齡、長期飲酒、吸煙、手術時間、輸血、麻醉方式、精神病史等有一定的關系，但具體的病因并未明確[4]。目前較為流行的可能發病機制包括應激炎癥反應假說和神經遞質學說，前者認為術后譫妄的發生與手術過程中的全身炎癥反應相關。研究[5]認為患者在手術創傷后，體內的炎癥反應加重，炎癥介質釋放增多引起中樞神經系統的炎癥級聯反應，炎癥反應和免疫反應通過激活下丘腦-垂體-腎上腺軸產生大量的糖皮質激素，糖皮質激素又會加重炎癥反應和腦缺血損傷，外周神經內分泌系統可以通過下丘腦—垂體—腎上腺軸激活的神經通路(迷走神經)或通過穿透血腦屏障使得外周炎癥介質（C反應蛋白、腫瘤壞死因子和IL-6）傳播至中樞神經系統，而手術過程中腦低灌注的出現導致腦局部缺血缺氧，從而觸發氧化應激反應。氧化應激是體內的一種保護作用機制，在氧化和抗氧化失衡時，導致活性的氧自由基（O2-、OH、H2O2）和活性氮自由基（NO、NO2、ONOO-)增多，從而產生興奮性毒性所致的連鎖反應，導致細胞凋亡和局部炎癥，進而損害細胞膜的功能，形成細胞透明性變性、纖維化，從而進一步引起神經、組織、器官等損傷。近年來研究[6]發現，多種類型的神經遞質參與術后譫妄的發生，如膽堿能遞質、胺類遞質、氨基酸類遞質、肽類遞質、褪黑素等，膽堿能抑制是術后譫妄發生的最重要假說，研究發現應用抗膽堿能抑制藥物能夠改善術后譫妄，而在應用抗膽堿能藥物后往往存在較高的譫妄發生率,因此在老年患者手術中，減少膽堿能藥物的應用可能會減少術后譫妄的發生[7]。有研究認為術后譫妄的發生與術前精神疾病史具有相關性[8]，即考慮與顱內神經遞質和代謝改變有關，而本研究為了保證研究順利進行未納入有精神病史患者。

隨著年齡的增長，SDB在老年人群中越來越常見，但因為以往的認識不足，患者自身并未意識到SDB的危害性。SDB為睡眠過程中出現的呼吸障礙，主要包括睡眠呼吸暫停和低通氣綜合征，SDB本身可以導致低氧血癥和高碳酸血癥，長期SDB已經被證實會導致患者的生理基礎紊亂，導致炎癥反應和氧化應激反應，具體表現為精神不集中、記憶力下降、嗜睡、乏力等，并增加認知功能障礙和發生心腦血管疾病的風險[9]。SDB與心衰具有相關性，潛在的SDB可以增加發生急性冠脈綜合征的風險[10]。SDB同時也被認為是高血壓、腦卒中的危險因素，因此SDB也受到越來越多的關注。目前研究認為SDB與認知功能障礙相關，如導致注意力、記憶力、計算能力、學習能力下降等，在最近的研究中SDB被認為可能是術后譫妄的潛在危險因素。Flink等[11]研究發現存在嚴重阻塞性睡眠呼吸障礙患者在膝關節置換手術后會增加譫妄風險，睡眠呼吸障礙是術后譫妄的預測指標；Roggenbach等[12]研究發現在心臟手術患者中，存在OSA患者中發生術后譫妄的概率增高；Lombardi等[13]研究發現患有OSA患者發生急性譫妄后，予以正壓通氣治療，癥狀逐漸緩解，認為OSA與譫妄的發生具有關聯性；Leung等[14]對手術患者進行研究，認為術前睡眠紊亂增加術后譫妄的嚴重程度。本研究通過對患者發生術后譫妄進行多因素回歸分析發現，年齡、AHI異常、長期吸煙、手術時間、術中失血量等是術后譫妄發生的危險因素，而通過相關性分析發現，隨著AHI指數的升高，譫妄評分也逐漸升高，因此考慮SDB是術后譫妄的獨立危險因素。而在本研究中未發現糖尿病、高血壓、既往腦卒中等與術后譫妄具有明顯相關性。然而目前關于SDB與術后譫妄的具體機制并不明確。慢性OSA時通過血管收縮介質導致內皮損傷，出現NO平衡紊亂、炎癥反應、高凝狀態，并且增加動脈粥樣硬化，這可能導致卒中的發生和血管性癡呆[15]。研究發現[16]SDB導致炎癥介質（包括IL-1、IL-6、TNF-α）升高，而這些炎癥因子的升高可能導致譫妄的發生，在心臟手術中，體外循環同樣誘發炎癥反應，導致神經功能的損傷。Patt等[17]研究認為，OSA與術后譫妄的發生可能與IL-1和皮質醇的調節有關。因此認為手術中的全身炎癥反應和炎癥因子升高可能是SDB導致術后譫妄的原因之一。

然而由于研究樣本受限，且研究中心單一，本研究仍存在局限性，并且未對存在睡眠呼吸障礙者干預后進行對比研究，因此下一步還需開展多中心的研究，并且研究術前正壓通氣干預治療對存在睡眠呼吸障礙的患者是否有效，以便獲得可能減少發生術后譫妄的方法。

綜上所述，術前睡眠呼吸障礙是術后譫妄發生的獨立危險因素，對患者睡眠呼吸障礙的診斷和干預，有利于減少術后譫妄的發生。