冠心病合并貧血患者中涂層可降解藥物洗脫支架與第二代永久涂層藥物洗脫支架的有效性和安全性比較

姜琳，宋瑩，許晶晶，唐曉芳，王歡歡，蔣萍，高立建，宋雷，高展，陳玨，高潤霖，喬樹賓，楊躍進，徐波，袁晉青

方法：2013-01至2013-12連續入選10 724例在阜外醫院行經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的冠心病患者。貧血定義為介入術前血紅蛋白男性＜130 g/L，女性＜120 g/L。最終納入965例貧血患者，201例納入BP-DES組，764例納入DP-DES組；同時還對兩組患者各201例進行了傾向性評分匹配分析。安全性終點為術后2年心原性死亡、心肌梗死和支架內血栓的復合終點構成的主要心血管不良事件（MACE）；有效性終點為靶病變重建和靶血管重建。

結果：（1）BP-DES組術后2年MACE（5.0% vs 2.0%，P=0.02）、靶血管重建（6.5% vs 3.0%，P=0.02）和靶病變重建（6.0% vs 1.8%，P＜0.01）的發生率均高于DP-DES組。（2）傾向性評分匹配后兩組間MACE的發生率不再有顯著差異（P=0.30）；BP-DES組靶病變重建的發生率仍高于DP-DES組（P=0.04），靶血管重建的發生率有高于DP-DES組的趨勢，統計學意義處于臨界水平（P=0.05）。（3）多因素Cox回歸分析顯示，置入BP-DES是靶病變重建的獨立危險因素（HR=2.81，95%CI：1.24～6.38，P=0.01），但不是靶血管重建（P=0.12）或 MACE（P=0.13）的獨立危險因素。

結論：在冠心病合并貧血的患者中，BP-DES與第二代DP-DES的安全性無顯著差異，但BP-DES的靶病變重建風險更高。

冠心病患者合并貧血并不少見，發生率約10%～30%，而這部分患者在接受經皮冠狀動脈介入治療（PCI）后預后較無貧血者差[1，2]。目前行PCI臨床常用的新一代藥物洗脫支架（drug-eluting stents，DES）分為第二代永久涂層藥物洗脫支架（durable polymer coating DES，DP-DES）和涂層可降解藥物洗脫支架（biodegradable polymer coating DES，BPDES）。既往研究顯示，DP-DES可能引發極晚期支架內血栓和新生粥樣硬化，其發生機制主要與不可降解的聚合物涂層引起內皮延遲愈合有關[3]，就此BP-DES應運而生。但有關BP-DES與第二代DPDES的優劣，研究結論并不一致[4-6]，更缺乏大規模中國冠心病合并貧血患者的相關臨床數據。本研究旨在通過分析本院接受PCI的冠心病患者2年隨訪結果，來探討兩種類型支架對合并貧血患者預后的影響。

1 資料與方法

研究對象：本研究于2013-01至2013-12納入10 724例在阜外醫院行PCI的冠心病患者。根據世界衛生組織的定義，將術前男性血紅蛋白＜130 g/L，女性血紅蛋白＜120 g/L定義為貧血。排除血紅蛋白缺失、介入未成功、單純經皮冠狀動脈腔內成形術（PTCA）、置入裸支架或第一代藥物洗脫支架、混合支架置入或其他類型支架的患者后，本研究共納入965例置入單一類型新一代DES且完成2年隨訪的貧血患者。研究已通過阜外醫院倫理委員會審核，受試者在術前均簽署知情同意書。

分組方法：965例受試者中，根據置入DES的聚合物涂層是否可降解，201例納入BP-DES組，764例納入DP-DES組。同時采用最鄰近匹配法，還對兩組患者各201例進行了傾向性評分匹配分析。其中BP-DES包括Excel（吉威醫療制品有限公司，威海）、BuMA（賽諾醫療科學技術有限公司，天津）、NOYA [萬瑞飛鴻（北京）醫療器材有限公司，北京]、Tivoli（北京易生科技有限公司，北京）；第二代DP-DES包括Endeavor和Endeavor Resolute（ 美敦力，明尼阿波利斯市，美國）、Xience V和Xience Prime（雅培，圣克拉拉，美國）、Promus Element（波士頓科學，納蒂克，美國）、Firebird2（微創醫療器械有限公司，上海）。

預后分析：主要評價術后2年的不良事件。安全性終點為心原性死亡、心肌梗死和支架內血栓的復合終點構成的主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular event，MACE）。有效性終點包括靶病變重建和靶血管重建。心原性死亡定義為無明確非心原性原因導致的死亡。靶血管重建定義為置入原支架的血管再次血運重建；靶病變重建定義為置入原支架的部位再次血運重建。按照學術研究聯盟（ARC）的定義，將支架內血栓形成分為肯定的、可能的和不能排除的支架內血栓形成[7]。隨訪包括門診隨訪、電話隨訪和書信隨訪，分別在住院期間，PCI術后1個月、6個月、1年和2年進行隨訪。

統計學分析：采用SPSS 22.0軟件進行統計學處理。正態分布的計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；偏態分布的計量資料以中位數（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料以率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。采用R軟件對兩組數據進行傾向性評分匹配。應用Kaplan-Meier生存分析評價匹配前后兩組間術后2年不良事件的發生率，采用Log-rank檢驗。采用多因素Cox回歸分析兩種類型支架與PCI術后不良事件的相關性。采用雙側檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

兩組患者基線資料比較（表1）：BP-DES組應用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的比率、總膽固醇水平、低密度脂蛋白膽固醇水平高于DP-DES組（P均＜0.05），其余基線資料差異均無統計學意義。兩組患者的左主干病變、三支病變、B2/C病變、靶病變個數、支架總數、支架直徑、SYNTAX評分的差異均無統計學意義（P均＞0.05）。傾向性評分匹配后，兩組間基線資料差異均不再有統計學意義。

術后兩年隨訪結果（表2）：傾向性評分匹配前，BP-DES組MACE、靶血管重建和靶病變重建的發生率均高于DP-DES組（P均＜0.05）。傾向性評分匹配后，BP-DES組和DP-DES組MACE發生率差異不再有統計學意義（P=0.30）；但BP-DES組靶病變重建發生率仍高于DP-DES組（P=0.04），靶血管重建發生率有高于DP-DES組的趨勢，統計學意義處于臨界水平（P=0.05）。

表1 兩組冠心病患者傾向性評分匹配前后基線特征比較[例（%）]

表2 兩組患者傾向性評分匹配前后術后2年發生的不良事件比較[例（%）]

Kaplan-Meier生存分析結果（圖1）：傾向性評分匹配前后，BP-DES組和DP-DES組MACE、靶血管重建、靶病變重建發生率與術后2年隨訪結果趨勢相似。

圖1 BP-DES組和DP-DES組傾向性匹配前后術后2年主要心血管不良事件、靶血管重建、靶病變重建發生率的Kaplan-Meier曲線分析結果

多因素Cox回歸分析：納入協變量年齡、性別、糖尿病病史、高血壓病史、高脂血癥病史、目前吸煙者、陳舊性心肌梗死病史、總膽固醇、術前血紅蛋白（≥100 g/L或＜100 g/L）、冠狀動脈三支病變、左主干病變、B2/C病變，術前SYNTAX積分、是否使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑、支架類型等進行分析后，結果顯示，與置入第二代DP-DES相比，置入BP-DES是PCI術后2年靶病變重建的獨立危險因素（HR=2.81，95%CI：1.24～6.38，P=0.01），但不是靶血管重建（HR=1.77，95% CI：0.86～3.68，P=0.12）或MACE的獨立危險因素（HR=1.92，95%CI：0.83～4.43，P=0.13）。MACE 的獨立危險因素包括年齡（P=0.003）、糖尿病病史（P=0.01）、冠狀動脈三支病變（P=0.02）、目前吸煙（P=0.02）。靶血管重建的獨立危險因素包括高脂血癥病史（P=0.02）、目前吸煙（P=0.01）。

3 討論

貧血在冠心病患者中較為多見，貧血通過直接或間接機制多方面影響心血管系統的結構和功能，包括增加心排出量、攜氧能力降低、伴發全身炎癥、凝血系統活性增加以及與其他臨床合并癥并存，增加不良事件風險等。既往研究表明，合并貧血的冠心病患者PCI術后預后較無貧血者更差[1]，但本研究中貧血患者事件發生率整體較低。可能的原因是本研究中患者貧血程度較輕，術前血紅蛋白低于110 g/L的患者僅占整體貧血患者的15.8%（152/965），而既往多數研究認為中重度貧血對患者預后有不良影響，而輕度貧血對預后影響較小[8]。

新一代DES中，BP-DES的聚合物涂層在數月內完全降解，降低血管內皮延遲愈合引發的炎癥反應，減少晚期支架內血栓的發生率；而第二代DP-DES則通過改進永久聚合物涂層的生物相容性、攜帶藥物的種類和金屬平臺的材質與厚度，從而獲得更好的安全性和有效性。薈萃分析證實，與第一代DP-DES相比，置入BP-DES后4年的支架內血栓和心肌梗死的發生風險均更低[6]；但與第二代DP-DES相比的研究結論仍存爭議。Palmerini等[4]進行的薈萃分析發現，與鈷鉻合金的依維莫司藥物洗脫支架相比，BP-DES 1年支架內血栓的發生率更高。Bangalore等[5]進行的薈萃分析顯示，BP-DES與第二代DP-DES相比，術后1年的心原性死亡、心肌梗死和靶血管重建風險統計學上無顯著差異；但支架內血栓發生率均更高。其可能的原因：（1）聚合物涂層降解過程中引發的炎癥反應可能更重[9]，這些炎癥過程可能使BP-DES的獲益減少；（2）BP-DES的聚合物涂層完全降解后相當于裸金屬支架，而第二代DP-DES聚合物涂層厚度更薄且更均一平整，生物相容性已大大改進，有研究發現，第二代DP-DES的安全性甚至優于裸支架，晚期支架內血栓發生率更低[10]。

近年來，BP-DES也在不斷革新，包括改進支架平臺、降低支架厚度、減少藥物劑量、改進藥物洗脫和聚合物涂層降解動力學等。我國關于新一代BP-DES的多項多中心研究證實，其安全性和有效性優于較早期的BP-DES，且不劣于第二代DPDES。PANDA Ⅲ研究[11]中，BuMA支架與EXCEL支架相比，藥物洗脫時間和聚合物涂層完全降解的時間均更短，其術后1年的靶病變失敗不劣于EXCEL支架，而支架血栓的發生率更低。I-LOVE-IT 2研究[12]這項前瞻性多中心隨機對照研究，發現新型BP-DES（Tivoli）的有效性不劣于第二代DP-DES，兩類支架發生支架血栓的比率均較低。本研究顯示，對于貧血冠心病患者，傾向性評分匹配前，BP-DES組安全性和有效性終點事件的發生率均高于DPDES組，原因可能與BP-DES組中的患者年齡更大、血脂更高、病變較為復雜等因素有關。傾向性評分匹配平衡了兩組間有差異的基線變量后，BP-DES和第二代DP-DES術后2年安全性不再有顯著差異，包括支架內血栓發生率也無差異，但BP-DES靶病變重建率高于第二代DP-DES，這一結果與既往研究不一致。其可能的原因：（1）本研究中包括了多種BP-DES，其中以EXCEL支架為主（73.6%），而新型BP-DES如Tivoli、BuMA、EXCEL2所占比例均較低；（2）研究人群不同；（3）較早期BP-DES的多聚物涂層的生物相容性較差及支架絲較厚等。

本研究的局限性：本研究是一項觀察性研究，而非隨機對照研究，可能有混雜因素對結果造成影響。此外，總體受試者低危，部分事件發生率較低，樣本量偏小，可能存在檢驗效能不足的問題，未來仍需大規模隨機對照研究進行評價。