轉甲狀腺素蛋白相關心肌淀粉樣變的認識及診斷進展

李瑩瑩綜述，王華、楊杰孚審校

淀粉樣變性是淀粉樣蛋白異常沉積引起的一組疾病。淀粉樣變累及心臟稱為心肌淀粉樣變，可引起心力衰竭、心律失常甚至猝死。過去人們普遍認為，心肌淀粉樣變較為罕見，且籠統(tǒng)認為是一種疾病，而未對該病進行分型。隨著近年來研究的不斷深入，發(fā)現不同分型的心肌淀粉樣變預后及治療差別很大。原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變（AL）和轉甲狀腺素蛋白（TTR）相關淀粉樣變（ATTR）是臨床上最常累及心臟的淀粉樣變性類型。AL較為罕見，病情兇險，未經治療預期生存率多不超過6個月。ATTR近年來研究較多，本文將重點闡述對TTR相關心肌淀粉樣變的認識和診斷進展。

1 轉甲狀腺素蛋白相關心肌淀粉樣變分型及流行病學

顧名思義，ATTR與TTR有關系。這種蛋白主要在肝合成，正常情況下為四聚體，當四聚體結構發(fā)生異常改變，會導致淀粉樣物質沉積于心臟和神經系統(tǒng)[1]。心臟是主要受累器官。根據病因不同，分為家族性突變型TTR (TTRm)相關心肌淀粉樣變和老年性野生型TTR （TTRwt）相關心肌淀粉樣變。

TTRm相關心肌淀粉樣變的發(fā)病與基因突變相關。TTR基因位于染色體18q12.1，迄今已確認有80種致病突變[2]。這些突變具有地域或種族聚集傾向，呈常染色體顯性遺傳模式。TTRm相關心肌淀粉樣變由于突變基因不同，發(fā)病年齡、臨床病程和預后差異很大。引起TTRm相關心肌淀粉樣變最常見的基因突變有Val122Ile、Ile68Leu和Thr60Ala。Val122lle相對多見，幾乎只見于美國非裔，該基因突變在美國非裔中的檢出率約為3%～4%[3]。Ile68Leu基因突變目前僅在意大利人群中有報道[4]，這種基因突變導致的心肌淀粉樣變發(fā)病年齡早，病情進展迅速。Thr60Ala基因突變也是TTRm相關心肌淀粉樣變的另一常見原因，在愛爾蘭西北部人群中發(fā)病率為1%[5]。THAOS注冊研究是迄今最大的全球多中心縱向觀察性研究，比較了在不同地域和種族中TTR在基因突變和疾病進程上的差異。該研究發(fā)現，在美國最常見的基因突變?yōu)閂al122Ile和Thr60Ala[6]。

TTRwt相關心肌淀粉樣變過去又稱為老年性心肌淀粉樣變。與增齡相關，目前發(fā)病機制不明，可能與轉錄后生物調控異常有關。過去對這個疾病認識較少，常常漏診和誤診。隨著近年研究的深入，發(fā)現TTRwt相關心肌淀粉樣變在老年人中并不少見，很可能是最常見的心肌淀粉樣變類型。射血分數保留的心力衰竭、低流速主動脈瓣狹窄和心房顫動患者中TTRwt相關心肌淀粉樣變的發(fā)病率更高[7,8]。1965年，Pomerance等[9]估計80歲以上老年人心臟淀粉樣變性患病率為10%，90歲以上者為50%。尸檢發(fā)現，80歲以上人群中有25%心肌有淀粉樣蛋白沉積，通過免疫組化染色確定為TTR相關心肌淀粉樣變[10]。左心室射血分數保留的75歲以上心力衰竭患者尸檢資料顯示，32%患者的心肌中有淀粉樣物質沉積，僅有21%的患者生前做出了診斷[11]。近些年無創(chuàng)診斷技術發(fā)展迅速，過去用于骨顯像的一些核醫(yī)學成像技術可以用于ATTR診斷。有學者對射血分數保留的心力衰竭住院患者進行99Tcm-雙磷酸鹽（99Tcm-DPD）心肌核素掃描，發(fā)現13%的患者有TTR相關心肌淀粉樣變[12]。THAOS研究發(fā)現，在美國，TTRwt相關心肌淀粉樣變占TTR相關心肌淀粉樣變病例的48%，其次是Val122Ile突變，占23%[13]。與TTRm相關心肌淀粉樣變相比， TTRwt相關心肌淀粉樣變可能更好發(fā)于60歲以上的老年男性，且發(fā)病有明顯的性別差異。但Grogan 等[14]回顧分析了2013年梅奧診所診斷為TTRwt相關心肌淀粉樣變的患者，其中生前確診360例，54例通過尸檢診斷。盡管生前確診的平均年齡為75.5歲，但其實年齡跨度較大，最年輕的1例僅47歲,另外，生前確診TTRwt相關心肌淀粉樣變的患者中，僅有9%為女性，但通過尸檢才確診的患者中，31%為女性。

2 轉甲狀腺素蛋白相關心肌淀粉樣變的自然病程

早期的研究顯示，TTRwt相關心肌淀粉樣變多在50歲以后發(fā)病，中位生存期約為5年[15-17]。但最近的報道則認為生存期更短[13,18-20]，初次病情評估后的中位生存期為≈3.5年[14]。出現這種差異，可能與難以定義疾病何時開始有關。約有50%的TTRwt相關心肌淀粉樣變患者的初始表現為雙側腕管綜合征[21]，比心臟改變早出現5～7年。另外，其他表現包括房性心律失常和活動耐量逐漸下降，很難明確地歸因于淀粉樣變性。一項多中心前瞻性隊列研究TRACS（ATTR隊列研究）發(fā)現TTR相關心肌淀粉樣變的死亡率高達29%，且TTRm（Val122Ile）相關心肌淀粉樣變與TTRwt相關心肌淀粉樣變差異顯著，死亡率分別為79%和22%[19]。該研究的樣本量較小。其他研究尚未證實這種差異。THAOS注冊研究[13]發(fā)現，死亡率與心功能情況獨立相關，與基因突變類型并不相關。一項英國的研究認為[20]，基線時肌鈣蛋白T升高、植入起搏器及心功能IV級與不良預后相關。臨床上，隨著病情進展，患者會出現血壓下降。每6個月，平均6分鐘步行距離下降25.8 m，N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）增加1 816 pg/ml，左心室射血分數下降3.2%[19]。部分患者會出現惡病質，可能與右心衰竭、肝淤血以及腸道菌群紊亂等因素有關。

3 無創(chuàng)診斷方法

3.1 心電圖

心肌淀粉樣變經典的心電圖改變?yōu)镼RS低電壓（肢體導聯(lián)QRS電壓≤0.5 mV，胸前導聯(lián)QRS電壓≤1.0 mV），且與左心室肥厚程度不成比例[22]。但QRS低電壓的敏感度很低。累及心肌的AL中約有60%的心電圖有QRS低電壓的表現，但TTRwt相關心肌淀粉樣變中只有20%[23,24]。與單純QRS低電壓相比，QRS電壓/左心室室壁厚度比值的敏感性更高[25]。因此，如果沒有QRS低電壓，并不能排除心肌淀粉樣變。TTRwt相關心肌淀粉樣變中有15%的患者心電圖可呈現左心室肥厚改變[26]。左束支阻滯可見于30%以上TTRwt相關心肌淀粉樣變。國內研究顯示86.7%心肌淀粉樣變患者心電圖有假性心肌梗死改變[27]，如胸導R波遞增不良、病理性Q波等，臨床上容易誤診為冠心病。另外，很大一部分患者心肌傳導系統(tǒng)受累，常常表現為房室阻滯。

3.2 實驗室檢查

目前并不能通過檢測TTR寡聚體來診斷TTR相關淀粉樣變。血清游離輕鏈（sFLC）測定并不是AL特有的。65歲以上的老年人5%以上會檢測到sFLC，可能會導致TTR相關心肌淀粉樣變誤診為累及心肌的AL。心臟標志物可用于TTRwt相關心肌淀粉樣變和TTRm相關心肌淀粉樣變的危險分層。雖然NT-proBNP升高和肌鈣蛋白持續(xù)低水平升高是心臟淀粉樣變性的所有亞型的特征，但TTRwt相關心肌淀粉樣變常常低于累及心肌的AL。NT-proBNP ＜1 420 pmol/L的70歲以上的心肌淀粉樣變的患者，TTR相關心肌淀粉樣變的可能性更大[20]。如果臨床除外缺血因素，肌鈣蛋白持續(xù)低水平升高應警惕心臟淀粉樣變的可能。一項研究發(fā)現[14]，肌鈣蛋白 T ＞0.05 ng/ml和 NT-proBNP ＞3 000 pg/ml時，紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級Ⅰ級、Ⅱ級和Ⅲ級TTR相關心肌淀粉樣變患者， 4年總體生存率分別為57%、42%和18%。

3.3 超聲心動圖

超聲心動圖的顯著表現是舒張功能障礙，并逐漸進展為限制性改變。有研究認為，舒張功能障礙的嚴重程度與心臟淀粉樣蛋白沉積的多少呈正比[28]。過去認為心肌的顆粒狀改變是心肌淀粉樣改變的特異性表現，其實這與數據采集參數有關，因此并不十分準確。其他改變包括左心室和右心室壁增厚、左心室容積減小及少量心包積液等。如果患者沒有高血壓、主動脈瓣狹窄的病史，超聲心動圖提示心肌肥厚時，需警惕心肌淀粉樣變。疾病早期射血分數正常，晚期可以出現射血分數下降。盡管早期射血分數正常，但縱軸方向收縮力下降。隨著超聲新技術的開展，二維斑點追蹤技術測定心肌應變可反映各方向左心室心肌收縮能力。心肌淀粉樣變患者心肌縱向應變和徑向應變均下降，有助于鑒別其他原因導致的心肌肥厚?？傮w來說，超聲心動圖并不能區(qū)分累及心肌的AL與TTR相關心肌淀粉樣變，但有研究認為[15,20,29]，AL限制性舒張功能障礙更顯著，TTR相關心肌淀粉樣變則心肌肥厚更顯著。

3.4 心臟磁共振成像（CMR）

CMR逐漸成為評估心臟功能和結構的無創(chuàng)參考標準，能夠全面判斷心腔大小、房室壁厚度、室壁運動以及心功能狀態(tài)。CMR對心臟結構的評估與超聲心動圖類似，表現為左心室壁彌漫性增厚，雙房增大，限制性舒張期充盈受限，部分伴有心包及胸腔積液。但CMR比超聲心動圖重復性好，且能夠直接評估心肌組織特征。延遲釓顯像（LGE）及 T1 定量成像是診斷淀粉樣變性常用方法。心肌淀粉樣變時，由于淀粉樣物質的沉積導致心肌細胞外間質增加，當釓對比劑經過時，對比劑滲透速率降低，出現延遲釓顯像。研究已經顯示心肌淀粉樣變時，CMR上LGE區(qū)域與病理上心肌間質改變區(qū)域一致[30]。目前發(fā)現，CMR上可見心內膜下、心肌內、透壁LGE，通常為非冠脈分布區(qū)。彌漫性心內膜下LGE在AL中更多見；TTR相關心肌淀粉樣變中則透壁LGE更多見[31]。有研究者認為，LGE與臨床預后分層有關[31]。值得注意的是，CMR上LGE表現有助于鑒別其他類型浸潤性心肌病和心肌炎。T1定量成像是近年來發(fā)展起來的一種新技術，能夠直接定量心肌組織的T1值，可以無創(chuàng)評估心肌組織。對比劑注射前、后，測量心肌的T1弛豫時間在診斷心臟間質擴張方面有重要價值，可評估心肌淀粉樣變負荷。無對比劑的T1定量成像技術還可以用于左心室肥厚的病因學鑒別。Fontana等[32]發(fā)現，TTR相關心肌淀粉樣變的T1值明顯高于肥厚性心肌病和正常對照組，但不如AL高。健康人、肥厚型心肌病、AL及ATTR的典型CMR表現見圖1。盡管CMR并不能鑒別AL和TTR相關心肌淀粉樣變，但可以作為篩查方法，再通過其他方法，例如活檢，來進一步確診。

圖1 健康人、肥厚型心肌病、原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變及轉甲狀腺素蛋白相關淀粉樣變的典型心臟磁共振成像示例

3.5 放射性核素顯像

99Tcm標記的磷酸鹽衍生物本來用于骨掃描，但卻發(fā)現在急性心肌梗死后的恢復區(qū)域出現聚集現象，后來在TTR相關心肌淀粉樣變患者中也發(fā)現了99Tcm磷酸鹽的聚集[33]。目前99Tcm-DPD和99Tcm焦磷酸鹽（99Tcm-PYP）顯像研究得最多。兩種顯影劑均可以在心肌TTR沉積部位聚集顯影。99Tcm-PYP顯像診斷TTR相關心肌淀粉樣變的敏感度和特異度分別為97%和100%[34]。有學者認為99Tcm-DPD和99Tcm-PYP的敏感度和特異度相近[35]。研究發(fā)現99Tcm磷酸鹽在TTR相關心肌淀粉樣變的心肌中聚集顯影，但在AL的心肌并不聚集或少量聚集，可以作為TTR相關心肌淀粉樣變與累及心肌的AL的鑒別方法。Bokhari等[36]發(fā)現，99Tcm-PYP心肌攝取值≥2（注：心肌未攝取為0；心肌攝取低于骨組織為1；心肌攝取等于骨組織為2；心肌攝取高于骨組織為3），并且心臟攝取/對側胸部組織攝取比值（H/CL）≥1.5，可用于鑒別TTR相關心肌淀粉樣變與累及心肌的AL，其敏感度與特異度接近100%。另外，核素顯像可作為評價預后的指標之一。Bokhari等[36]的研究發(fā)現，99Tcm-DPD可以在疾病早期階段檢測到異常濃聚，且早于超聲心動圖的表現。99Tcm-DPD心肌攝取與全身攝取程度比值，與TTR相關心肌淀粉樣變的不良預后相關。同樣，99Tcm-DPD心肌攝取程度與反應疾病嚴重程度的室壁厚度及左心室質量呈正相關[37]。核素顯像在心肌淀粉樣變的診斷中的作用日益重要。對于無法或不愿行心肌活檢的患者，核素顯像對TTR相關心肌淀粉樣變的診斷具有重要意義。

4 心內膜活檢和其他部位活檢

心臟淀粉樣變性診斷的金標準是組織活檢。典型病理改變?yōu)閯偣t染色陽性，且在偏光顯微鏡下產生蘋果綠色雙折射現象。檢測到淀粉樣物質后，下一步是使用免疫組化染色與蛋白質譜分析確定淀粉樣變各亞型。心內膜活檢的相對風險較高。心外組織活檢（腹部脂肪墊、牙齦、皮膚、唾液腺或胃腸道）的診斷準確性則取決于淀粉樣變性的類型和檢查的組織。 一般來說，AL的心外活檢的陽性率高；TTR相關心肌淀粉樣變陽性率低。累及心肌的AL腹部脂肪墊活檢的陽性率＞ 70%，與全身淀粉樣蛋白沉積負荷密切相關。皮膚活檢可以在床旁安全進行。有研究報道[38]，11例TTRwt相關心肌淀粉樣變的患者，8例患者腹壁皮膚活檢陽性（敏感度73%）。Fine等[39]回顧性分析了186例TTRm相關心肌淀粉樣變和100例TTRwt相關心肌淀粉樣變，通過心外組織活檢確診的有210例。其中TTRm相關心肌淀粉樣變心外組織活檢敏感度為94%，但TTRwt相關心肌淀粉樣變僅為35%。67%的TTRm相關心肌淀粉樣變患者皮下脂肪陽性而TTRwt相關心肌淀粉樣變中僅有14%陽性。TTRm相關心肌淀粉樣變和TTRwt相關心肌淀粉樣變的骨髓活檢陽性率分別為41%和30%。因此心外組織活檢陰性并不能排除診斷，特別是對TTR相關心肌淀粉樣變的診斷，多數患者需要心內膜活檢。

過去對TTR相關心肌淀粉樣變認識較少，臨床漏診較多。治療TTR相關心肌淀粉樣變的新型藥物正在臨床試驗中，初步結果已經顯示其有效性，早期診斷將對治療產生重要意義。無創(chuàng)檢查手段的發(fā)展，為疾病的早期診斷提供了可能。不同分型的心肌淀粉樣變的治療和預后差別很大，需要引起臨床醫(yī)生的重視。