子嫻前期患者血管生成調節因子和氧化應激標志物水平與不良妊娠結局的相關性

劉嗣超， 顏紅麗

（西北婦女兒童醫院產科，陜西 西安 710000）

子癇前期（preeclampsia，PE）是妊娠期特發性疾病，涉及多器官，并與不良妊娠結局相關，為妊娠期高血壓（gestational hypertension，GH）最復雜的狀況之一[1]。關于PE導致產婦不良妊娠結局的機制尚不完全清楚，這可能與妊娠期間內皮功能紊亂、高齡產婦和GH等相關聯[2-3]。不良妊娠結局降低了健康嬰兒擁有率，增加了死胎、早產、胎兒異常、胎兒宮內生長遲緩（intrauterine growth retardation，IUGR）、宮內胎兒死亡（intrauterine fetal death，IUFD）和小于胎齡兒（small for gestational age，SGA）的發生率。上述不良妊娠結局已證實與PE相關[3-4]。但目前還很少有研究探討分娩前后不良妊娠結局與血管生成調節因子和氧化應激標志物水平之間的關系。為此，本研究擬探討PE患者血管生成調節因子[可溶性血管內皮生長因子受體1（soluble fms-like tyrosine kinase-1，sFlt-1）、胎盤生長因子（placental growth factor，PLGF）]和氧化應激標志物[8-異構前列腺素F2（8-epiprostaglandin F2alpha，8-epi-PGF2α）、總抗氧化能力（total antioxidant capacity，TAC）]水平與不良妊娠結局的關系。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2013年4月—2015年3月在西北婦幼兒童醫院婦產科進行產前檢查和分娩的女性。納入標準：（1）單胎孕婦；（2）孕周20～40周；（3）未接受抗高血壓治療；（4）無慢性高血壓、無心臟病、無糖尿病、無腎病史；（5）病歷資料完整。本研究經西北婦幼兒童醫院道德倫理委員會審核通過，所有對象均簽署知情同意書。

根據上述標準納入的研究對象中GH患者（GH組）65例、PE患者（PE組）84例，正常妊娠女性（對照組）50名。3組年齡、分娩次數、妊娠次數、流產史、剖宮產史、收縮壓和舒張壓及尿蛋白水平等一般情況和臨床基本特征見表1。

GH定義：妊娠20周后只表現為高血壓（收縮壓＞18.62或舒張壓＞11.97 kPa），未出現蛋白尿。PE定義：妊娠20周后高血壓和蛋白尿同時出現（尿蛋白＞0.3 g/L）。嚴重PE定義：間隔6 h 2次記錄的收縮壓≥21.28 kPa或舒張壓≥14.63 kPa并伴有蛋白尿（尿蛋白≥3 g/L）。

1.2 觀察和測定指標

采集GH、PE患者在確診24 h內（妊娠期間）和分娩后48 h內空腹靜脈血10 mL，同時采集正常妊娠女性空腹靜脈血，置于乙二胺四乙酸（ethylenediaminetetraacetic acid，EDTA）抗凝試管中，以1 000×g離心10 min，分離血清，將血清貯存于-80 ℃待測。

表1 研究對象的基本特征

血清sFlt-1、PLGF和8-epi-PGF2α水平采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）測定，試劑盒購自美國R&D公司；TAC采用亞鐵還原能力試驗（ferric reducing antioxidant power，FRAP）測定，試劑盒購自上海碧云天生物技術有限公司。檢測儀器為MULTISKAN ASCENT酶標儀（芬蘭Thermo公司），每份樣本至少重復檢測3次。嚴格按儀器操作規程及試劑盒說明書進行操作。

1.3 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件進行統計分析。呈正態分布的數據采用x ±s表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用q檢驗。呈非正態分布的數據采用中位數（范圍）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗。計數資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗。血管生成調節因子和氧化應激標志物與不良妊娠結局的關系采用Spearman相關分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 分娩前后產科基本特征和不良并發癥

PE組分娩時胎兒臀部先露的比例明顯高于對照組和GH組（P＜0.05）。PE組胎盤前置、胎盤剝落、IUFD、IUGR、產前出血（antepartum hemorrhage，APH）和未足月胎膜早破（preterm premature rupture of membranes，PPROM）比例明顯高于對照組。PE組和GH組剖宮產率均高于對照組（P＜0.05）。PE組死胎、早產、產后出血（postpartum hemorrhage，PPH）和產婦死亡比例均高于對照組（P＜0.05）。見表2。

PE合并IUGR患者的新生兒平均出生體重[（1.25±0.19）kg]明顯低于重度PE患者[（1.88±0.31）kg]、PE患者[（2.01±0.28）kg]、GH患者[（2.28±0.30）kg]和正常妊娠女性[（2.88±0.23）kg]的新生兒出生體重（P＜0.001）。

表2 分娩前后產科基本特征和不良并發癥 [例（%）]

2.2 血管生成調節因子和氧化應激標志物基線和產后水平

基線時（納入研究24 h內）對照組、GH組和PE組sFlt-1、8-epi-PGF2α水平和sFlt-1/PLGF比值依次升高（P＜0.001），而PLGF和TAC水平依次降低（P＜0.001）。與基線時相比，對照組、GH組和PE組分娩后48 h的TAC、PLGF水平明顯升高（P＜0.05、P＜0.001），而sFlt-1、8-epi-PGF2α水平和sFlt-1/PLGF比值明顯降低（P＜0.001）。見表3。

表3 GH組、PE組及對照組血管生成調節因子、氧化應激標志物基線和產后水平的比較 [中位數（范圍）]

2.3 PE患者血管生成調節因子和氧化應激標志物水平與不良妊娠結局的關系

PE合并IUFD、PE合并胎盤剝落、PE合并IUGR和PE合并胎盤前置、溶血、肝酶升高、血小板減少（hemolysis，elevated liver enzymes and low platelet，HELLP）綜合征患者PLGF、sFlt-1、8-epi-PGF2α、TAC水平和sFlt-1/PLGF比值明顯高于PE患者（P＜0.05），PE合并胎盤前置患者PLGF、8-epi-PGF2α水平明顯高于PE患者（P＜0.05）。見表4。

表4 PE與PE合并不良妊娠結局患者血管生成調節因子和氧化應激標志物水平的比較 （x±s）

2.4 PE患者分娩前并發癥、分娩后不良妊娠結局與血管生成調節因子和氧化應激標志物水平的相關性

PE患者基線時PLGF和TAC水平與IUGR、胎盤剝落/前置、IUFD、死胎和PPH的發生呈顯著負相關（P＜0.05），而sFlt-1和8-epi-PGF2α與IUGR、胎盤剝落/前置、IUFD、死胎和PPH的發生呈顯著正相關（P＜0.05）。見表5。

GH患者基線時血管生成調節因子、氧化應激標志物水平與分娩前并發癥、分娩后不良妊娠結局無相關性（P＞0.05）。見表6。

表5 PE患者血管生成調節因子和氧化應激標志物與分娩前并發癥、分娩后不良妊娠結局的相關性

表6 GH患者血管生成調節因子和氧化應激標志物與分娩前并發癥、分娩后不良妊娠結局的相關性

3 討論

GH尤其是PE已被證實與孕產婦死亡、早產、IUGR、死胎和其他不良妊娠結局有關[3-4]，但對于不良妊娠結局和PE之間的關聯機制目前尚不清楚。本研究評估了PE和GH患者血管生成調節因子和氧化應激標志物水平與不良妊娠結局之間的相關性。在PE并伴有并發癥的患者中，血管生成調節因子處于不平衡的狀態，即sFlt-1水平升高、PLGF水平降低，氧化應激水平表現為促氧化能力升高和抗氧化能力降低；且血管生成調節因子和氧化應激標志物與IUGR、胎盤剝落/前置、IUFD、死胎和PPH明顯相關。本研究結果還顯示，與無并發癥的PE患者和正常妊娠女性相比，合并IUGR的PE患者表現出明顯的內皮功能紊亂，即sFlt-1水平明顯升高、PLGF水平明顯降低。GHOSH等[5]的研究結果顯示，PE患者PLGF水平低于正常妊娠女性，血管生成調節因子處于不平衡的狀態導致胎盤缺氧，隨后引起的內皮功能紊亂可能最終導致IUGR。本研究結果也提示PE并發IUGR可能是孕婦分娩低出生體重兒的原因。李曉等[6]的研究結果顯示，IUGR致使低出生體重兒的發生比例上升，而低出生體重也是導致新生兒生長發育遲緩的高危影響因素。因此，血管生成調節因子可作為預測不良妊娠結局（IUGR、胎盤剝落/前置、IUFD、死胎和PPH等）的可靠標志物。邊旭明[7]的研究結果也顯示血管生成調節因子可以作為先兆子癇的預測指標。RANA等[8]研究了616例疑似為PE的女性，測定其sFlt-1和PLGF水平，結果顯示sFlt-1/PLGF比值≥85的女性有86.0%在2周內分娩，而sFlt-1/PLGF比值＜85的女性僅有15.8%在2周內分娩，因此對于妊娠期不到34周且表現為疑似PE的女性，sFlt-1/PLGF比值可用于預測2周內孕婦不良妊娠和圍產期結局。

PE患者生化指標不平衡與氧化應激水平升高相關，具體表現為脂質過氧化能力的升高，伴隨抗氧化能力降低。此外，血管生成調節因子缺乏、8-epi-PGF2α水平升高和TAC降低與IUGR、胎盤剝落/前置、IUFD和HELLP綜合征顯著相關。PE患者促氧化（8-epi-PGF2α水平升高）和抗氧化處于不平衡狀態，顯著增高的脂質過氧化能力和降低的抗氧化水平表明氧化應激在不良妊娠結局的病因中發揮著至關重要的作用[9-11]。DUTTA等[12]的研究結果顯示，氧化應激與決定不良妊娠結局的胎膜氧化損傷和細胞周期阻滯相關，是導致自發性早產和胎膜早破早產兒的重要影響因素。本研究結果顯示，氧化應激與不良妊娠結局相關。氧化應激水平通過高8-epi-PGF2α水平[13]和低TAC水平體現[14]，原因可能是在體循環代謝過程中耗盡了抗氧化蛋白，進而降低了TAC水平。不良妊娠結局多與PE患者而不是GH患者相關，提示妊娠期間并發高血壓和尿蛋白水平升高是不良妊娠結局的風險因子。PE患者sFlt-1和8-epi-PGF2α水平升高表明這些標志物在PE的發病機制上發揮著協同性作用。

綜上所述，PE患者血管生成調節因子和氧化應激標志物水平失衡，且與不良妊娠結局相關。因此，早期識別這些失衡狀態或許可作為不良妊娠結局的預警，進而增加妊娠期間和分娩時的監督管理，為改善不良妊娠結局提供必要的預防措施。