乳腺癌靶向給藥研究進展

劉宣辰 劉現義

【摘要】乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，近幾年來，其發病率逐年提高，成為危害女性健康的殺手。如今，乳腺癌的治療手段包括手術、放療、化療三種傳統手段和靶向給藥這種新療法，本文針對近些年靶向給藥研究進展作一綜述。

【關鍵詞】乳腺癌；靶向給藥；綜述

1 前言

乳腺癌作為女性常見的惡性腫瘤之一，發病率有逐年上升的趨勢。全球每年有100多萬女性患乳腺癌，30多萬因此而死。預防乳腺癌，做到早發現、早診斷、早治療固然重要，但是，乳腺癌治療方法亦刻不容緩。近些年來，關于靶向制劑的研究逐漸增多。靶向制劑，別稱靶向給藥系統（targeting drug deliverysystem，TDDS），他是指抗癌藥物通過載體運載，給藥后經過血液循環，選擇性富集在靶組織、靶器官或靶細胞的給藥系統。TDDS的特點為：（1）在固定位置富集；（2）控制釋藥速度；（3）沒有毒性；（4）可生物降解。TDDS可分為被動靶向制劑、主動靶向制劑、物理化學靶向制劑等。TDDS實現方法有載體受體介導、化學傳遞系等。以下將針對近些年TDDS研究進展作一綜述。

2 被動靶向制劑

被動靶向制劑（passive targetingpreparation）利用了載體的一些特性，通過毛細管截留、病變區域血管通透性高、組織細胞的內吞作用等途徑定向傳遞給靶組織的制劑，也叫自然靶向制劑。它包括脂質體（LS）、納米粒（NP）、微球（MS）、微乳（ME）等。

2.1 脂質體

LS是指將抗癌藥物包裹于類似脂質雙分子層薄膜之間制作的球狀藥物載體顆粒。由于脂質雙分子層結構類似于生物膜結構，不管是水溶性還是脂溶性藥物都可以包裹。其優點有很多，比如減少藥物劑量，降低藥物對機體傷害，減緩藥物釋放等。LS因為其諸多優點而受到學者廣泛關注。

LS制備方法很復雜，主要包括反向蒸發法、復乳法、薄膜法、溶劑注入法、硫酸銨梯度法等。

“力撲素”是思科藥業公司生產的一種紫杉醇LS，這是世界上第一個上市的紫杉醇脂質體。這種全新的制劑可以避免機體產生超敏反應，明顯降低了藥物對機體的毒性作用，表現出了良好的被動靶向作用，因此，力樸素成為乳腺癌的一線化療藥物。

基因靶向治療成為治療乳腺癌的一個重要研究方向，但是基因的轉染對象是一個研究重點。LS作為一種優良的載體有望成為基因轉染的對象，在基因靶向治療中表現出重要作用。

2.2 納米粒

NP是指直徑在1000nm以下的固態膠體顆粒，注射后進入血液循環分布于肝、脾、肺等器官，是一種具有很大潛力的抗癌藥物載體。

Onyiiksel等研究證實紫杉醇納米膠束耦聯血管活性常肽后更加適合治療耐藥性乳腺癌。有學者將阿霉素、絲裂霉素和納米粒混合后注射入培育的耐藥乳腺癌細胞中，發現了這兩種抗生素通過協同作用加速了癌細胞凋亡，而且兩種藥物可以同時進入一個細胞。這種療法是化療效果明顯提升，減小了不良反應。

3 主動靶向制劑

主動靶向制劑（active targetingpreparation）是指抗癌藥物通過被定向修飾的藥物載體運送到靶部位發揮作用。通過定向給藥減小不良反應，加強療效。

大多數分子靶向治療都屬于主動靶向治療。目前，分子靶向治療是乳腺癌治療的主要研究對象。分子靶向治療的方法非常前沿，它針對原癌基因、抑癌基因、導致癌癥的細胞因子、腫瘤血管生成因子等進行治療，從分子水平徹底抑制這種惡性疾病。其副作用極小，特異度很高。現在有很多分子靶向治療方法已經離開實驗室進入臨床。

3.1 單抗介導主動靶向制劑

單抗介導的主動靶向制劑猶如“生物導彈”，可以針對腫瘤細胞特定靶點進行精確打擊。我們可以制備與腫瘤特定靶點的單抗，以發揮抗腫瘤作用。單抗可以通過共價交聯結合到藥物上，可以避免藥物對正常組織造成損傷，進一步減小藥物副作用。

曲妥珠單抗（Trasruzumab）是針對HER-2受體的單抗，也是針對田？R一靶點的首種主動靶向制劑。HER-2受體是由原癌基因編碼的，這在大多數乳腺癌患者中是高表達的。曲妥珠單抗這種藥物已經被FDA批準用于易轉移的乳腺癌治療。

3.2 聚酰胺-胺樹狀大分子主動靶向制劑

聚酞胺-胺樹狀大分子是一種新型藥物載體，其具有分枝多、分散性高、包裹能力強的特點，正因為這些特點，它被廣泛應用于藥物載體，作為主動靶向制劑。

近些年，聚酞胺-胺樹狀大分子在治療乳腺癌中受到了空前關注。

將單抗和聚酞胺-胺樹狀大分子相結合，可以定向到相對應的腫瘤細胞上，完成靶向定位給藥。Shukla等人通過研究體外細胞系發現表達HER-2的乳腺癌細胞可以很順利的和抗HER-2的聚酞胺-胺樹狀大分子結合。跟傳統藥物比較，聚酞胺-胺樹狀大分子主動靶向制劑生物利用度相對較高，與有機體兼容性好，毒副作用相對較低。

4 物理靶向制劑

這種靶向制劑是指利用了一些物理化學的方法，比如磁性、酸堿度、溫度等，將載有抗腫瘤藥物的靶向制劑運送到需要治療的組織器官。可以分成磁性靶向制劑、熱敏靶向制劑、酸堿度靶向制劑等。

4.1 磁性靶向制劑

這種靶向制劑由抗癌藥物、磁性粒子和其他穩定結構的成分構成。包括磁性乳劑、磁性微小顆粒、磁性RBC等諸多種類。這種靶向制劑由體外的磁場引導，通過體內循環系統選擇性富集到相應的病變部位，然后所包含的抗腫瘤藥物定式釋放，集中發揮作用。這種磁性靶向制劑高效、對人體無毒，近些年來主要用于乳腺癌的靶向給藥治療，體現出其獨特的治療特點。

國內某學者制造了紫杉醇MLP，這是一種磁性靶向制劑，是以小鼠乳腺癌細胞為靶向目標，在癌細胞周圍固定磁性物質，造模后第12天計算腫瘤抑制率。

經過多日研究發現，接種紫杉醇MLP和一般的脂質體的腫瘤抑制率有明顯差異。這說明紫杉醇MLP有很強大的抑制腫瘤細胞的作用。

磁性靶向制劑制作非常簡單，成本低，而且不易被體內的免疫系統識別清除，定位效果也比其他靶向制劑強，現在越來越多地用在乳腺癌治療上。

4.2 放射性物質

將放射性的物質和單抗相結合，利用放射性物質發出的射線和單抗定位的特點殺死癌細胞。乳腺癌病灶非常表淺，用常規放療就可以，靶向放射性物質的意義在于清除轉移灶。目前放射免疫治療仍有很大的進步空間。

有學者將131I和單抗相結合用于治療患有乳腺癌的裸鼠，發現這種方法的局部富集以及瘤體的縮小程度較單純抗體治療和單純131I治療效果更強。

5 其他靶藥

在乳腺癌靶向治療的過程中，聯合使用多種方法，結合磁場、溫度、酸堿度等外部條件的控制，對藥物靶向性加以調節，可增強藥物定向富集的效果，使藥物能夠在腫瘤病灶附近高濃度富集，減輕對周圍組織損傷。

Ito等人利用很多乳腺癌細胞表面有過度表達的HER-2基因的特點，把帶有磁性的納米級顆粒包裹于抗HER-2脂質體中，再與乳腺癌腫瘤細胞結合。這樣使得乳腺癌腫瘤細胞攝取藥物的能力大大提高。

6 總結與展望

乳腺癌的靶向治療目前已經發展到相當不錯的階段，但還面臨著諸多的問題等待著解決。首先成本問題需要考慮，病人可能難以接受靶向給藥所帶來的巨大經濟負擔。還有，乳腺癌病灶特殊的病理生理改變；不同基因型的乳腺癌靶向藥物的選擇；藥物雖然在病灶周圍富集，但生物利用度如何提高；如何提高被動靶向制劑對靶器官的特異度；如何評價治療效果等等問題等待著廣大學者去解決。

隨著科學技術的不斷發展，對靶向給藥系統的不斷優化，遇到的這些問題都會迎刃而解。

（通訊作者：劉現義）

參考文獻

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