宮頸癌是可以全面預防的癌癥

潘鋒

2018年5月11日，中國癌癥基金會等部門在北京舉行“科學與傳媒對話—HPV疫苗和宮頸癌篩查科學報道媒體研討會”， 中國醫學科學院腫瘤醫院流行病學研究室主任、世界衛生組織（WHO）子宮頸癌防治專家委員會成員、國家衛生健康委疾病預防控制局癌癥早診早治專家組副組長喬友林教授在接受記者采訪時說，宮頸癌發病病因明確，接種人乳頭狀瘤病毒（HPV）疫苗和進行宮頸癌篩查是最有效預防宮頸癌發生的方式。

宮頸癌病因明確

喬友林教授首先介紹了國內外宮頸癌病因學研究的艱難歷程。宮頸癌病因研究已持續200多年，1800年意大利醫生發現宮頸癌與性行為有關，1960～1980年有研究認為宮頸癌與感染因子（HSV-2）有關，1980～1990年首次發現人乳頭狀瘤病毒（HPV）與宮頸癌有關，1990年HPV感染被確認為宮頸癌的主要病因，99.7%的宮頸癌都可檢測到高危HPV DNA，持續HPV陽性與HPV陰性的相對危險比（OR）高達250，歸因危險百分比（ARP）超過95%，HPV陰性者幾乎不會發生宮頸癌（99%NPV）。來自中國的隊列研究同樣發現，如果臨床上發現女性HPV高危的持續感染，其發生宮頸癌的風險也極高。

“HPV持續感染是宮頸癌的病因?！眴逃蚜纸淌谡f，HPV是一種相對較小、具有環狀雙鏈DNA的病毒，外面有衣殼蛋白保護，HPVs嗜好感染表皮和生殖道黏膜的上皮組織。HPV感染宮頸上皮黏膜細胞，HPV DNA整合到宿主細胞基因組中引發癌癥。2008年諾貝爾醫學或生理學獎授予德國病毒家zur Hausen教授，以表彰他發現HPV是導致宮頸癌的罪魁禍首，zur Hausen教授通過實驗，在宮頸癌組織中發現了HPV DNA與患者DNA整合的直接證據?；谶@一發現，目前人類已研制出了篩查宮頸癌的HPV檢測方法，能確認HPV有100多個型別，70%以上的宮頸癌是由HPV16和18型別引起的。

喬友林教授介紹，2015年世界范圍內有561 000 例宮頸癌新發病例，285 000 例死亡病例，但其中超過85%在發展中國家，分別有479 000例新發病例和 251 000例死亡病例。如果不采取措施，預計被診斷為宮頸癌的女性人數到2030年將增加至少25%。宮頸癌是我國婦女生殖道第二大惡性腫瘤，2015年我國宮頸癌新發病例達到98 900例，死亡病例30 500例。

1989～2008年的統計研究發現，我國宮頸癌發病率和死亡率呈逐年上升趨勢，發病人群更加年輕化，城市女性的發病年齡提前約10歲，全國平均提前5歲。目前我國癌癥手術、放療、化療水平基本上與國際同步，但我國癌癥五年生存率只有36.9%，而北歐和歐美國家已分別達到68%～70%，我國癌癥五年生存率較低的主要原因是很多患者就診時已是癌癥中晚期，錯過了最佳治療時機。

2005～2007年，喬友林教授與世界衛生組織（WHO）、美國克利夫蘭醫學中心等合作開展了“中國婦女人群HPV感染和CIN的流行病學調查”研究，這也是全球多中心HPV感染調查的一部分，目的是調查不同地區和年齡婦女人群中HPV的情況以及與感染有關的危險因素，探討在中國開展HPV疫苗試驗的可能性，獲得將來HPV疫苗接種預防宮頸癌的一些人群數據。與美國等西方發達國家HPV感染隨著年齡增長而不斷下降不同的是，調查發現，中國城市和農村婦女的高危型HPV感染率都較高，呈“雙峰”現象，即25歲以下感染率較高，隨后開始下降，35歲以后又開始上升。HPV16和18占子宮頸鱗癌的84.5%，宮頸鱗癌HPV基因型別無明顯地域差別，因此理論上如果疫苗能夠覆蓋這兩個基因型，那么就可實現對大多數宮頸癌的預防。

疫苗可有效預防宮頸癌

喬友林教授說，癌癥的“三級”預防措施同樣適用于宮頸癌防治。癌癥的一級預防是病因學預防，是指對一般人群消除或降低致癌因素，促進健康，防患于未然的預防措施，如注射HPV疫苗，使機體產生抗體，阻止HPV侵襲感染正常的細胞。二級預防是發病學預防，是指對特定風險人群篩檢癌前病變或早期腫瘤病例，從而進行早期發現、早期預防和早期治療，其措施包括篩查和干預實驗。如宮頸癌篩查，由于目前還沒有宮頸癌的治療性疫苗，只有通過不斷的篩查爭取在CIN1、CIN2、CIN3期發現已感染的婦女。三級預防是指對現患腫瘤病人防止復發，減少其并發癥，防止致殘，提高生存率和康復率，以及減輕由腫瘤引起的疼痛等措施，如宮頸癌治療后的康復措施。

喬友林教授介紹，HPV疫苗是HPV病毒樣顆粒（VLPs），通過基因工程方法重組L1蛋白裝配成假病毒樣顆粒，無感染性。通過肌肉注射后產生強大的免疫反應，用來預防HPV持續感染和細胞學結果異常的病人以及HPV16或18相關病變。HPV疫苗是以癌癥預防為適應證的疫苗，即通過預防病毒感染來預防宮頸癌，以宮頸癌和癌前病變（CIN2+）為終點指標。2006年Merck四價HPV疫苗（覆蓋6、11、16、18型別），2014年Merck九價HPV疫苗（覆蓋6、11、16、18、31、33、45、52、58型別）獲美國FDA批準；2007年GSK的二價HPV疫苗（覆蓋16、18型別）獲澳大利亞FDA批準。批準的年齡段分別是二價9～25歲，四價9～26歲，九價9～26歲，WHO推薦最佳接種年齡是初始性行為前（9～13歲），建議盡早接種，避免錯過最佳接種時間。有研究表明，四價疫苗對HPV16/18型相關CIN2陽性的保護效力超過90%，一項在哥倫比亞24～45歲女性中進行的長達約10年的長期隨訪研究顯示，四價疫苗可對其提供長達10年的持久保護。目前中國已經批準Merck四價和九價HPV疫苗以及GSK的二價HPV疫苗上市。

喬友林教授認為，從理論上講，疫苗覆蓋的HPV型別越多，對接種者的保護也就越廣泛，但價格也會更貴，因此接種何種類型的HPV疫苗要根據不同國家衛生資源和民眾健康支付能力來決定。

2008年中國開始GSK的二價HPV疫苗的三期臨床試驗，2009年中國開始Merck四價HPV疫苗的三期臨床試驗。2012年在喬友林教授的領導下，中國開始國產HPV疫苗（萬泰Cecolin）的多中心三期臨床試驗，經過5年的艱辛團結奮斗，于2017年年底注冊申報，目前等待國家藥監局的現場和實驗室核查。初步研究顯示，國產HPV疫苗在9～45歲女性中安全性和免疫原性良好；在18～45歲女性中，國產疫苗與Merck和GSK疫苗具有同等有效的預防HPV16/18型相關癌前病變以及持續性感染的效力。

根據全球HPV上市后安全性監測數據，不良反應通常較為輕微并具有自限性，且嚴重不良事件罕見，也未發現疫苗接種后發生疫苗接到疾病的表現或趨勢。WHO疫苗安全性全球顧問委員會安全性評估認為，HPV疫苗安全有效。2017年WHO《HPV疫苗，WHO的立場文件》指出，“宮頸癌和其他HPV相關疾病是全球重要公共衛生問題，再次建議將HPV疫苗納入國家免疫規劃，已上市的三種疫苗均為預防性HPV疫苗，對預防宮頸癌均具有良好的安全性、保護效力和有效性，但對HPV感染及相關疾病不具有治療作用。對未發生性生活的女孩進行接種，將獲得最佳預防效果?！?/p>

共享人類科學進步成果

喬友林教授說，WHO對各成員國慢病綜合防控的考核指標中，有兩項與宮頸癌有關，一是婦女接受宮頸癌篩查（至少1次或更多次）的比例，二是人乳頭狀瘤病毒疫苗可及性。2006年3月在WHO和聯合國人口基金會（UNFPA）共同召開的子宮頸癌防治會議上，重點討論的是怎么不要再重蹈乙型肝炎疫苗的覆轍，讓發展中國家盡快共享宮頸癌疫苗這一人類科學進步的成果。2007年4月10～13日，WHO在泰國召開西太和東亞區子宮頸癌免疫預防戰略會，中國原衛生部婦幼司派代表團參加。截至2014年，全球共有68個國家和12個行政區實施了HPV疫苗國家免疫計劃，估算1.18億女性獲得接種，但僅有1%在中低發展中國家，而中低發展中國家女性HPV感染率遠遠高于西方發達國家。

2016年11月1日，《柳葉刀》（Lancet）雜志在線發表“健康、公平與女性癌癥”（Health， equity， and women′s cancers）系列專題，旨在呼吁國際社會努力遏制可預防的女性癌癥。該系列報道由世界衛生組織/國際癌癥研究署（WHO/IARC）牽頭，聯合世界18個國家43位腫瘤防治專家，歷時近兩年才完成，喬友林教授是該系列專題報道唯一的中國作者。

該系列報道指出，大多數乳腺癌和宮頸癌死亡發生在發展中國家，而通過實施經濟有效的干預措施可以預防許多這類不幸事件的發生；對于宮頸癌的預防，作者們認為在女孩中常規接種具有成本效益的HPV疫苗以及通過篩查和治療癌前病變，宮頸癌幾乎完全可以預防。

該系列報道強調，如果不采取行動，預計到2030年，被診斷為宮頸癌的女性人數將增加至少25%，每年超過70萬人，且多數發生在中低收入國家。此前基于數據模型分析顯示，對179個國家（多為中低收入國家）的12歲女孩接種HPV疫苗，在其一生中可預防69萬例宮頸癌發生及42萬例死亡。Lancet文章呼吁各國政府要改變政策，像關注女性健康中的其他疾病一樣關注癌癥，給女性癌癥患者提供安全、公平和可以承受的醫療服務，2030年前最大限度地預防可以預防的女性癌癥。

喬友林教授認為，實踐證明，宮頸癌是可以預防的，許多發達國家40多年來開展篩查和治療癌前病變與早期癌，極大地降低了宮頸癌和乳腺癌的發病率和死亡率，經驗可供中低收入國家借鑒。與篩查相比，HPV疫苗提供了更長期的保護作用，WHO建議9～14歲女孩間隔6個月注射兩針、14歲以上女孩1年之內注射3針最具成本效益。

宮頸癌篩查方便經濟

喬友林教授還認為，雖然細胞學方法對設備和技術人員要求都不高，但主觀性強，依賴細胞學專家的水平，靈敏度和特異度也較低，不易檢出早期病變，不適于在中低收入國家推廣。HPV檢測具有客觀、可重復性好、靈敏度高的優勢，但對實驗室檢測環境要求較高，對實驗操作人員要求較高，且大部分檢測成本昂貴。HPV檢測篩查間隔可以5年一次，質量合格的細胞學篩查間隔一般2～3年。

2014年WHO發布的宮頸癌防治指南指出，HPV檢測作為宮頸癌防治的初篩手段，其初篩結果為陰性的婦女，5年之內，不需要做復查；初篩結果為陰性的婦女，第二次復查應該在5～10年之內；相對于其他檢測方法，HPV檢測做初篩是最有效的節省醫療開支的方法。宮頸癌病因比較清楚，早期發現及早期治療的技術成熟，而且有多種方案，可供經濟社會發展水平不同的地區選用，具有良好的控制前景。WHO建議在全球范圍內開展HPV預防性疫苗免疫注射和子宮頸癌的篩查與早診早治，且認為子宮頸癌篩查較少依賴資源的充足程度，而主要取決于政府的態度及醫療衛生組織的有效性。目前，大多數國家已將適齡婦女的子宮頸癌篩查納入醫療保障，并使子宮頸癌的發病率和死亡率大幅下降。

喬友林教授領導的宮頸癌防治團隊自1998年開始在山西襄垣和陽城開展宮頸癌的人群流行病學/病因學以及篩查方法的臨床有效性研究。2005 年在山西省襄垣縣（農村）和深圳（城市）建立宮頸癌早診早治示范基地，探索適宜我國城鄉的宮頸癌防治技術與策略。2005年Lancet Oncology發表專題報道肯定了中國在多地開展的宮頸癌探索研究。喬友林教授多年來致力于中國宮頸癌防治實踐并實現五個“首創”：首次將子宮頸癌HPV篩查技術引入我國；建立了國內首個長達15年的宮頸癌篩查隊列；建立了國內首個宮頸癌早診早治示范基地；成功研發了世界上首個適用于發展中國家的快速、簡單、低成本HPV檢測技術；領導完成了首個國產HPV疫苗的臨床注冊實驗。喬友林教授及其研究團隊因此成為國內外業界公認的宮頸癌流行病學及預防控制領域的“中國名片”。喬友林教授說，他的奮斗目標是最大限度地推廣應用適宜技術來預防那些可以被預防的癌癥，讓人們遠離癌癥，健康長壽。

2006年起“子宮頸癌早診早治項目”在中央財政地方轉移支付基金的支持下，逐步擴展到全國，共計43個示范點，惠及約10萬婦女。2008年4月10日，科技部、原衛生部、中宣部等14個部門共同主辦的“全民健康科技行動啟動儀式暨首屆健康科技高峰論壇”在人民大會堂隆重舉行，論壇以“癌癥的預防、診斷、治療及藥物研發”為主題，分別邀請喬友林教授、曾益新院士等專家、學者作了精彩報告。2009年7月6日，由原衛生部婦社司、全國婦聯牽頭正式啟動國家醫改重大專項“農村婦女二癌篩查”，涵蓋宮頸癌221縣1000萬女性，同時全國推開覆蓋乳腺癌120萬。2012～2015年實施第二輪“農村婦女二癌篩查”，目標人群是35～64歲女性3000萬人，其中包括宮頸癌1140縣1032萬婦女。截至2017年年底，中國宮頸癌篩查已遍布27個省市的近2000個縣區，總人數達到7000萬人，2018年將重點落實精準扶貧，力求全縣區覆蓋，不留死角?！稗r村婦女二癌篩查”極大提高了我國農村婦女乳腺癌、宮頸癌的早診早治水平。

喬友林教授最后說，HPV疫苗具有很好的安全性和有效性，接種HPV疫苗和進行宮頸癌篩查，是預防宮頸癌最有效的方式，宮頸癌也將由此可能成為人類通過注射疫苗、篩查和早診早治來全面預防，以致消除的第一個惡性腫瘤。他的奮斗目標就是最大限度地推廣應用適宜技術預防癌癥，讓人們遠離癌癥，健康長壽。

專家簡介

喬友林，教授，中國醫學科學院/北京協和醫學院腫瘤醫院腫瘤流行病學研究室主任，長期從事多種癌癥的病因學、一級預防（包括疫苗）及早診早治研究，兼任中國癌癥基金會副秘書長，國家衛生健康委疾病預防控制局癌癥早診早治專家委員會副主任委員，世界衛生組織總干事癌癥防治專家組成員。曾獲2011年世界衛生組織/國際癌癥研究署癌癥研究杰出貢獻獎章，2016年美國國家癌癥研所全球健康杰出貢獻獎和健康中國十大杰出人物獎等，已發表500多篇同行評議文章。