自噬在宮頸癌發生發展中的作用的研究進展

余蕾

【摘要】自噬是廣泛存在于真核細胞中的基本生命現象，是維持細胞代謝穩態的重要細胞生物學行為，與腫瘤發生發展密切相關。自嗜在腫瘤中的作用具有雙面性，自噬在宮頸癌的不同發展階段發揮著不同的作用。本文對自噬生物學行為作簡要概述，并分析自噬對宮頸癌發生發展的作用，對以LC3、Beelin-1、p62、Caveolin-1為代表的自噬相關基因在宮頸癌中的作用加以闡述，揭示自噬與宮頸癌的聯系，探討自噬與宮頸癌藥物治療的分子基礎及相互作用。

【關鍵詞】自噬；宮頸癌；自噬相關基因

宮頸癌（cervical cancer）是子宮頸上皮細胞發生異常惡性增殖產生的腫瘤，是婦科常見的惡性腫瘤之一，發病率僅次于乳腺癌。早期宮頸癌幾乎可以“治愈”，實現其早期發現、早期診斷、早期治療，對宮頸癌患者有十分重大的意義。因此，探究宮頸癌發生與發展的細胞和分子機制，對宮頸癌的早期防治可提供理論依據。近年來研究表明，自噬在宮頸癌發生發展中起重要作用，本文對自噬在宮頸癌發生發展中的作用的研究進展作簡要綜述。

1 自嗜的功能和意義

細胞自噬是真核細胞特有的生命現象，是細胞物質代謝的重要途徑，參與人體的多種生理及病理過程。所謂自噬是真核細胞的一種非細胞性程序性死亡，在細胞質中會出現大量細胞膜包裹著部分胞質和細胞器的空泡結構，即自噬小體，其被溶酶體消化降解，為細胞代謝提供能量和原料，維持機體細胞內環境的穩態。在某些情況下，如饑餓、細胞缺氧，營養不良，接觸放射線和細胞毒性物質等能誘發自噬。此外，過度自嗜會大量降解衰老細胞內的蛋白質和細胞器如線粒體，使細胞發生自嗜性程序性死亡，有學者將其稱為Ⅱ型程序性細胞死亡。自噬過程受一系列復雜信號分子的調控，調控機制的失調與腫瘤的發生有重要的聯系。

2 自嗜的過程及關鍵

自嗜分以下幾個階段：（1）誘導、囊泡形成：在機體饑餓、細胞缺氧，營養不良，接觸放射線和細胞毒性物質等刺激因素的作用下，在被降解物的周圍雙層膜的杯狀分隔膜形成。（2）囊泡延長、自噬體形成：伴隨著分隔膜慢慢延伸，即將降解的胞漿完全包繞并且隔離開，之后自噬體形成。（3）自噬溶酶體形成：自噬體形成后，將其包裹物運送到溶酶體內和溶酶體發生融合并且形成自噬溶酶體，此過程非簡單擴散的過程，其為通過細胞內骨架微觀網絡系統的轉運而實現。（4）自嗜降解再循環：溶酶體中的水解酶將融合后的自噬體溶解，其先通過囊泡的酸化，至所需要的PH值后，囊內容物被其中的多種蛋白酶降解，之后降解的產物在細胞內被重新循環再利用。細胞的自噬效應與細胞的凋亡、細胞的衰老一樣，是非常重要的生物學現象，其參與生物體的生長、發育等多種過程，細胞自噬的異常將有可能會導致機體的癌變及癌細胞的出現。其中囊泡延長、自噬體形成是關鍵階段，此階段有十多種Atg參與組成兩個泛素化結合系統，即Atg12-Atg5系統和LC3的脂化系統。目前LC3已被作為自噬發生的標記性物質廣泛應用于各種腫瘤研究中。

3 自嗜與宮頸癌的關系

近年來研究表明惡性腫瘤的發生、發展與細胞自噬活性的變化有關。自嗜在腫瘤的發生發展中具有兩面性，自噬既有抑癌作用，在某些自噬水平高的腫瘤中，自噬有利于腫瘤的生長，也有促癌作用。因此深入研究自噬對腫瘤的發生發展的影響，可為腫瘤的發生機制的研究提供新方向，為腫瘤的防治提供新思路。

卵巢癌、子宮內膜癌及宮頸癌等常見婦科惡性腫瘤組織中都存在自噬活性降低的現象。某些自噬相關基因異常表達與缺失會導致腫瘤的高發甚至胚胎致死性。以下就LC3、Beclin-1、p62、caveolin-1等自嗜相關基因在宮頸癌中的研究進展進行闡述。

4 自嗜相關基因在宮頸癌中的研究新進展

4.1 自嗜相關基因LC3

LC3（微管相關蛋白1輕鏈3）是標記自噬活性的相關蛋白，有三種亞型LC3A、LC3B、LC3C。由于LC3B具有組織特異性，故常應用為檢測自噬活性的標記物。研究表明LC3B在宮頸鱗癌組織中的表達明顯低于正常的宮頸上皮。LC3有Ⅰ型和Ⅱ型兩種形式之分，當自噬尚未發生時，LC3以可溶性的LC3-Ⅰ存在，當自噬發生時，LC3與自噬泡膜表面的磷脂酞乙醇胺（PE）結合，轉化成脂溶性的LC3-Ⅱ。而LC3-Ⅱ調控自噬途徑的機制可能與蛋白質之間的相互作用有關。研究發現Beclin-1和LC3-Ⅱ在宮頸鱗癌中的表達低于正常宮頸組織中的表達。說明Beclin-1和LC3-Ⅱ對宮頸鱗癌的發生發展起作用。

4.2 自嗜相關基因

Beclin-1是自噬相關的抑癌基因，位于人染色體17q21，研究發現該基因在腫瘤細胞中經常缺失，說明其在抑制腫瘤細胞活動中起重要作用。孫陽等通過透射電鏡可以觀察到在Beclin-1過表達的CaSki細胞中存在大量的雙層膜自噬小體，說明Beclin-1在自噬體的形成中起關鍵作用。CaSki細胞中Beclin-1過表達可以促進紫杉醇誘導的細胞死亡。王贊宏等研究了宮頸癌HeLa細胞中Beclin1的過表達對細胞體內外生長的影響。他們發現，Beclin1在HeLa細胞中過表達不僅可以抑制癌細胞在體外的生長，還可使HeLa細胞在裸鼠體內成瘤時間延長，且形成的瘤體明顯小于對照組，因此，自噬基因Beclin1過表達可抑制宮頸癌海拉細胞在體內外的增殖，促進腫瘤細胞的自噬和凋亡，為宮頸癌的治療提供新思路及靶點。

4.3 自嗜相關基因p62

p62是自噬相關蛋白，由原癌基因C-Myc編碼，合成于細胞質中而表達細胞核內，一種磷酸化蛋白，為反映生物體內自噬作用的一種生物標志物。發生自噬時，p62與泛素化蛋白和自噬體內膜上的LC3-Ⅱ結合形成形成復合體，轉運至自噬溶酶體內，最終使待降解產物一起降解；在腫瘤細胞中敲掉p62基因，發現細胞自噬活性降低，從而發生腫瘤；研究表明p62在細胞自噬活性增強時會被降解，其表達水平降低；在在細胞自噬活性減弱時，其表達水平增高，這說明p62與自噬活性的強弱呈負相關。p62在子宮頸鱗狀細胞癌組織細胞質中的表達明顯升高，且與淋巴結的轉移密切相關。p62與宮頸癌組織的直徑大小和分化程度有關，說明p62的高表達與子宮頸癌的發生發展及預后相關。p62參與了細胞自噬的調節，宮頸癌組織的自噬活性降低。梁等發現p62的表達在宮頸浸潤性癌、CIN Ⅱ/Ⅲ、CIN Ⅰ、正常宮頸表達情況均不相同，且隨病情的加重表達量會隨之增加，因此，p62可作為診斷宮頸癌和宮頸上皮內瘤變的生物標志物。

4.4 自嗜相關基因Caveolin-1

Caveolin-1基因定位于人類染色體7q31。在多種腫瘤中伴隨有7q31染色體缺失或斷裂，并可檢測到Caveolin-1的突變，現在普遍認為在75522位點附近存在1個抑癌基因。近來的癌細胞轉化及基因敲除等實驗結果傾向于Caveolin-1就是7q31位點的腫瘤抑制基因。Caveolin-1在很多生理、病理活動中扮演著重要的角色，參與了細胞內吞、膽固醇運輸、信號轉導、血管生成等過程，且與病原體感染、糖尿病、腫瘤的發生、發展、浸潤、轉移等過程也密切相關。腫瘤的發生發展與細胞的惡性增殖、分化、凋亡、遷移等過程的信號通路的異常有關，由于Caveolin-1參與了這些信號通路的調控，從而在多方面、多環節影響著腫瘤的發生、發展。王穎等研究發現Caveolin-1在宮頸癌的表達部位定位于細胞膜和細胞漿，且Caveolin-1在有淋巴結轉移的宮頸癌病例表達都低于無淋巴結轉移者，Caveolin-1的表達隨著宮頸癌臨床分期和惡性程度的增高而逐漸下降。說明Caveolin-1失活在宮頸癌的侵襲、轉移方面起了非常重要的作用，促進宮頸癌的惡性進展，可作為判斷預后的參考，并為腫瘤的靶向治療提供一個新的靶點。

5 自噬與宮頸癌的治療

自噬是宮頸癌治療的分子基礎，翟秋麗[1]等發現黃芪多糖可能通過調節細胞自噬來提高宮頸癌HeLa細胞對順鉑化療的敏感性。其作用機制是使自噬相關蛋白Beclin-1的表達上調，促進LC3-Ⅰ轉化為LC3-Ⅱ，下調自噬標記蛋白P62，提高HeLa細胞的自噬活性，繼而提高宮頸癌HeLa細胞對順鉑化療的敏感性。這表明，改變腫瘤細胞的自噬活性，對宮頸癌的治療起重要作用。為以自噬相關蛋白為靶點治療宮頸癌提供了依據。

自噬是真核細胞普遍存在的生物學現象，可維持細胞內外環境的穩態。自噬在許多腫瘤的發生發展中起重要作用，其與宮頸癌的發生發展也密切相關。關于多種自噬相關基因及其蛋白在宮頸癌中表達水平的研究越來也多，自噬相關蛋白的表達水平與宮頸癌的病程和預后相關，其中許多指標被用于宮頸癌治療和預后的分析。在宮頸癌的不同發展階段和腫瘤微環境不同及自噬水平強弱不同的情況下，自噬是宮頸癌治療的分子基礎，為腫瘤的靶向治療提供一個新的靶點。深入研究自噬在宮頸癌發生發展中的作用，既可為宮頸癌病情的判斷也可為腫瘤的生物學治療研究和藥物治療研究提供理論依據。

參考文獻

[1]翟秋麗，胡向丹，肖靜，余冬青.黃芪多糖可能通過調控細胞自噬提高宮頸癌HeLa細胞對順鉑的敏感性[J/OL].中國中藥雜志：1-9[2018-03-11].

[2]陳飛，余婷婷，李俊.宮頸癌中自噬標記蛋白Beclinl，p62的表達及其臨床意義[J].實用癌癥雜志，2017，32（02）：218-220.