代謝正常肥胖人群血清sfrp5和Wnt5a變化及意義

徐雁秋, 王佑民

代謝正常肥胖(metabolically healthy obese，MHO)是指個體雖然具有過多的身體脂肪，但顯示出一個有利的代謝分布，其特征是高水平的胰島素敏感性、無高血壓及有利的脂質、肝酶和免疫概況[1]。研究[2]提示MHO可能存在微炎癥狀態，但尚未達到肥胖伴代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)者的水平，可能是處于正常及肥胖伴代謝綜合征的中間狀態，其中脂肪組織合成促炎細胞因子和抗炎細胞因子失衡是導致微炎癥狀態的關鍵因素[3]。血循環中的分泌型卷曲相關蛋白5(secreted frizzled-related protein 5，sfrp5)及無翅型MMTV整合位點家族成員5a(wingless MMTV integration family members 5a，Wnt5a)是一對抗炎與促炎細胞因子，被認為是肥胖及相關代謝紊亂的重要標志，兩者之間的平衡與肥胖及代謝性疾病關系密切。近年來，對sfrp5及Wnt5a的研究主要集中在細胞凋亡及腫瘤領域，在肥胖人群中研究相對較少，尤其是針對代謝正常肥胖人群。該研究旨在分析MHO人群中血清sfrp5及Wnt5a的變化及臨床意義，并初步探討肥胖和代謝紊亂狀態與sfrp5及Wnt5a的相關性。

1 材料與方法

1.1病例資料研究對象的臨床資料和血液樣本來源于合肥市某社區流行病學調查。根據納入標準選取150例納入研究，年齡20～59(32.73±8.57)歲，男77例，女73例。其中正常組50例，MHO組50例，肥胖伴MS組50例(其中包括超重患者18例)，各組男女比例約為1 ∶1。

1.2入組標準

1.2.1BMI診斷標準[4]采用2002年中國肥胖問題工作組推薦的超重和肥胖的標準。

1.2.2MHO診斷標準[5-6]。

1.2.3MS診斷標準[7]采用2007年《中國成人血脂異常防治指南》診斷標準。

1.2.4肥胖伴MS診斷標準 BMI≥24 kg/m2且合并MS。

1.2.5正常組診斷標準 體質量正常且代謝指標正常者，需滿足以下條件：① 18.5≤BMI<24.0 kg/m2；② 腰圍：男≤90 cm，女≤85 cm；③ 既往無高血壓病史，未服用任何降壓藥物，血壓<17.29/11.31 kPa；④ 既往無糖尿病病史，未服用任何降糖藥物，空腹血糖(FBG)<6.1 mmol/L，餐后2 h血糖(2 hours postprandial blood glucose,2hPBG)<7.8 mmol/L；⑤ 既往無高脂血癥病史，未服用任何降脂藥物，血三酰甘油(triglyceride，TG)<1.70 mmol/L；⑥ 血高密度脂蛋白-膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)≥1.04 mmol/L。

1.3排除標準排除合并有嚴重感染性疾病，或有嚴重肝腎功能不全、心臟疾病、呼吸道感染及惡性腫瘤者。

1.4方法

1.4.1一般資料 身高、體質量、腰圍、血壓分別由本院固定的2名醫務人員測量，BMI=體質量/身高2(kg/m2),并對體檢者進行問卷調查，收集體檢者的基本資料，包括年齡、性別、有無高血壓病史、糖尿病病史及血脂異常史等。

1.4.2臨床指標的測定 體檢人群需禁食8 h以上于清晨抽取肘靜脈血，離心分離血清后置于-80 ℃冰箱中保存；血清sfrp5及Wnt5a濃度檢測采用酶聯免疫吸附法，試劑盒購自上海源葉生物科技有限公司，采用德國MODE-550酶標儀，測定嚴格按照試劑盒說明書的步驟要求進行。統一采用全自動生化分析儀檢測FBG、TG、TC、低密度脂蛋白-膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)、HDL-C、糖基化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)，進食由醫務人員統一提供的等大的白饅頭2 h后再次抽血測定2hPBG。

2 結果

2.1一般資料及臨床指標的比較三組間在年齡、性別、LDL-C比較無明顯差異；與正常組比較，MHO組BMI、腰圍明顯升高(P<0.01)，收縮壓、舒張壓、FBG、2hPBG、TG、TC、HDL-C、HbA1c無明顯差異；與正常組比較，肥胖伴MS組BMI、腰圍、收縮壓、舒張壓、FBG、TG、TC均明顯升高(P<0.01)，HDL-C明顯降低(P<0.01),2hPBG、HbA1c升高(P<0.05)；與MHO組比較，肥胖伴MS組收縮壓、舒張壓、FBG、TG、TC均明顯升高(P<0.01)，HDL-C明顯降低(P<0.01)。2hPBG、HbA1c升高(P<0.05)，BMI、腰圍無明顯差異。見表1。

2.2各組血清sfrp5、Wnt5a、Wnt5a/sfrp5水平的比較與正常組比較，MHO組血清sfrp5水平明顯降低(P<0.01)，血清Wnt5a水平、Wnt5a/sfrp5比值升高(均P<0.05)，肥胖伴MS組血清sfrp5水平明顯降低(P<0.01)，血清Wnt5a水平、Wnt5a/sfrp5比值明顯升高(均P<0.01)。與MHO組比較，肥胖伴MS組血清sfrp5水平明顯降低(P<0.01)，Wnt5a/sfrp5比值明顯升高(P<0.01)，血清Wnt5a水平在兩者間的差異無統計學意義。見表2。

表1 各組間一般資料及臨床生化指標的比較

與正常組比較：*P<0.05，**P<0.01；與MHO組比較：#P<0.05，##P<0.01

表2 各組血清sfrp5、Wnt5a濃度的比較

與正常組比較：*P<0.05，**P<0.01；與MHO組比較：#P<0.05，##P<0.01

表3 血清sfrp5與各因素的多元線性回歸分析

表4 血清Wnt5a與各因素的多元線性回歸分析

2.3Pearson相關分析血清sfrp5與HDL-C呈正相關性(r=0.283，P<0.01)，與BMI、腰圍、收縮壓、舒張壓、FBG、2hPBG、TG、TC呈負相關性(r=-0.454、-0.450、-0.355、-0.328、-0.199、-0.201、-0.353、-0.266，P<0.05)；血清Wnt5a與BMI、腰圍呈正相關性(r=0.285、0.281，P<0.01)；Wnt5a/sfrp5與BMI、腰圍、收縮壓、舒張壓、TG、TC呈正相關性(r=0.499、0.487、0.346、0.285、0.339、0.302，P<0.01)，與HDL-C呈負相關性(r=-0.345，P<0.01)。

2.4多元線性回歸分析采用多元線性逐步回歸分析法，對可能有影響的因素BMI、腰圍、收縮壓、舒張壓、FBG、2hPBG、TG、TC、HDL-C、HbA1c與血清sfrp5、Wnt5a、Wnt5a/sfrp5進行分析，其中血清sfrp5的主要影響因素是BMI、2hPBG、TG，血清Wnt5a的主要影響因素是BMI，而BMI、TC、HDL-C、HbA1c是Wnt5a/sfrp5的主要影響因素。見表3、4、5。

3 討論

肥胖與代謝紊亂關系密切，可以導致2型糖尿病、高血壓、動脈粥樣硬化、冠心病等多種心血管疾病的發病率增加。MHO是肥胖的一種獨特亞型，Sims[8]在1982年對肥胖的分型中首次提出正常肥胖這一概念，MHO亞群以肥胖和高胰島素敏感性為特征。越來越多的研究[9]表明，MHO與“高危”肥胖比較存在體脂分布外周化、良性脂質和脂肪細胞因子譜，提示MHO可能通過脂肪因子影響脂肪細胞代謝、調節神經體液因素，并維持良好的抗炎細胞因子和促炎細胞因子的平衡，從而達到改善胰島素抵抗，維持代謝穩態的作用。sfrp5是一種新發現的抗炎脂肪因子，屬于分泌型卷曲相關蛋白家族中的一員，主要由白色脂肪組織分泌，由Sfrp基因編碼，最主要的特征是含有一個卷曲樣的半胱氨酸富集區域(cysteine-rich domain, CRD)，此結構域與Wnt的跨膜受體卷曲蛋白的CRD高度同源，可競爭性結合Wnt信號通路的胞外配體Wnt5a蛋白，從而抑制Wnt信號通路的活動[10]，進而抑制炎癥反應。無翅型MMTV整合位點家族成員5a(Wnt5a)是一種巨噬細胞來源的炎癥效應分子，通過自分泌或旁分泌發揮作用，并可刺激巨噬細胞釋放其他炎癥反應因子如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha,INF-α)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)，使脂肪細胞呈慢性微炎癥狀態，從而影響全身的代謝狀態[11]。sfrp5和Wnt5a可以調節脂肪細胞和脂肪組織巨噬細胞中JNK-1的活性，進而調節炎癥和代謝功能。近年來，對sfrp5及Wnt5a的研究越來越多，相對比較成熟的區域多集中在胚胎發育、細胞凋亡和腫瘤基因等方面，但在肥胖及相關代謝方面的研究尚少，尤其是針對代謝正常肥胖人群。

研究[12-13]表明，肥胖患者血清sfrp5水平低于非肥胖者，且伴有肥胖的糖脂代謝異?；颊呓档透鼮轱@著，這預示著sfrp5是肥胖患者代謝異常及胰島素抵抗的一個相關因素，對于sfrp5與肥胖的關系，一些動物和細胞實驗研究[14]表明，肥胖患者血清sfrp5降低的機制可能是與肥胖患者脂肪組織中sfrp5 mRNA和蛋白表達水平減少及高胰島素血癥抑制血清sfrp5分泌有關。本研究中MHO組血清sfrp5濃度低于正常組，但高于肥胖伴MS組，與上述研究結果一致，表明MHO人群血清sfrp5水平處于中間狀態，其可能是機體質量要的保護性因子，即MHO組雖然血壓、血糖、血脂尚在正常范圍內，但可能處于正常體質量正常代謝與肥胖伴MS的中間狀態，即肥胖早期狀態，此時血清sfrp5水平已經降低，隨著肥胖及糖脂代謝紊亂的發生、發展，血清sfrp5水平下降至某一臨界點，進而出現代謝綜合征。且相關分析顯示血清sfrp5與BMI、腰圍、收縮壓、舒張壓、FBG、2hPBG、TG、TC呈負相關性，多元線性回歸分析顯示血清sfrp5的主要影響因素是BMI、2hPBG、TG，進一步說明sfrp5與肥胖及糖脂代謝關系密切，其可能參與糖脂代謝的過程，并使胰島素的作用增強，從而維持血糖血脂的正常，降低發生各種心血管疾病的風險，因而提示MHO組的代謝正?？赡芘c血清sfrp5的保護作用有關。

研究[15]顯示，肥胖個體，尤其是腹型肥胖者，血清Wnt5a水平升高，進一步研究[16]表明，血清Wnt5a水平升高的機制與肥胖患者的脂肪組織巨噬細胞的浸潤顯著增加有關，作為主要來源于巨噬細胞的炎癥效應分子，Wnt5a通過自分泌或旁分泌的方式增加炎癥因子如TNF-α、IL-6的分泌及增強胰島素抵抗從而影響機體代謝。本研究中MHO組及肥胖伴MS組血清Wnt5a濃度與正常組相比呈高水平狀態，且Pearson相關分析顯示血清Wnt5a與BMI、腰圍呈正相關性，多元線性回歸分析顯示BMI為血清Wnt5a的重要危險因素，與上述研究結果一致，提示Wnt5a與肥胖及胰島素抵抗密切相關，所以對于MHO患者，進行積極的體質量管理尤為重要，可能有助于機體維持正常的代謝狀態。

有研究[2-3]提示MHO可能存在微炎癥狀態，但尚未達到肥胖伴代謝綜合征患者的水平，可以認為MHO是處于正常及肥胖伴代謝綜合征的中間狀態。其中脂肪組織合成促炎細胞因子和抗炎細胞因子失衡是導致微炎癥狀態的關鍵因素，與肥胖及相關代謝性疾病的發生有密切關系。另有研究[17]表明，葡萄糖通過sfrp5/Wnt信號通路調節胰腺β細胞的增殖，為了進一步了解這一對抗炎及促炎因子是否與MHO人群的代謝狀態有關，予以分析其比值，即兩者的釋放比例。本研究中Wnt5a/sfrp5與BMI、腰圍、收縮壓、舒張壓、TG、TC呈正相關性，與HDL-C呈負相關性，且相關分析提示Wnt5a/sfrp5的主要影響因素是BMI、TC、HDL-C、HbA1c，表明肥胖及糖脂代謝紊亂對Wnt5a/sfrp5有累加效應，隨著肥胖和糖脂代謝異常的發生、發展，脂肪組織sfrp5的表達水平下降，進一步提示血清sfrp5、Wnt5a可能參與了糖脂代謝的過程，尤其是血清sfrp5，且兩者的釋放比例反映了脂肪組織炎癥反應程度及胰島素的敏感性，與Ouchi et al[14]、Lu et al[18]的研究結果一致，但其影響糖脂代謝的具體機制及與MHO的關系有待進一步的研究。

綜上所述，MHO是肥胖者由正常向肥胖伴MS轉變的中間狀態，即處于胰島素敏感性高的低度炎性狀態，并與促炎細胞因子和抗炎細胞因子的平衡有關。MHO人群中血清sfrp5、Wnt5a/sfrp5比值均介于正常人群和肥胖伴MS人群之間，且相關分析及回歸分析顯示血清sfrp5、Wnt5a與肥胖、血糖、血脂代謝、胰島素抵抗等指標密切相關，提示其可能參與肥胖及糖脂代謝紊亂的發病進程，因此可進一步推斷MHO人群代謝正?？赡芘c血清sfrp5、Wnt5a水平變化的調節有關，尤其是血清sfrp5的保護作用有關，兩者有可能成為肥胖與糖脂代謝異常的血清標志物。因此進一步研究血清sfrp5、Wnt5a與肥胖及相關代謝性疾病間的因果關系，從而對MHO這一中間狀態人群進行合理的干預，有助于控制肥胖相關代謝性疾病的發展，為MHO人群不再向代謝異常進展提供新的預防靶點。