羥考酮與芬太尼用于腹腔鏡子宮切除術后的鎮痛、鎮靜效果和安全性比較

黃科 樊梅 周科耀 彰寧

中圖分類號 R614 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）08-1102-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.08.22

摘 要 目 的：比較羥考酮與芬太尼用于腹腔鏡子宮切除術后的鎮痛、鎮靜效果和安全性。 方法：選擇2015年8月-2017年4月113例擇期行腹腔鏡子宮切除術患者，按隨機數字表法分為羥考酮組（58例）和芬太尼組（55例）。羥考酮組患者于縫皮前靜脈注射鹽酸羥考酮注射液0.07 mg/kg，芬太尼組患者于縫皮前靜脈注射枸櫞酸芬太尼注射液0.7 μg/kg。待患者清醒后分別使用相應藥物靜脈自控鎮痛。觀察兩組患者麻醉誘導前（T0）、拔管即刻（T1）、拔管后5 min（T2）時的心率（HR）、中心靜脈壓（CVP）、平均動脈壓（MAP）、氧分壓[p（O2）]，術后1 h（T3）、6 h（T4）、12 h（T5）、24 h（T6）、48 h（T7）時的視覺模擬評分法（VAS）評分和Ramsay鎮靜評分，T0、T3、T6、T7時的血清P物質和五羥色胺（5-HT）水平，并記錄不良反應發生情況。結果： T1、T2時，兩組患者 HR、MAP顯著高于同組T0時，但羥考酮組顯著低于芬太尼組，差異均有統計學意義（P<0.05）；兩組患者不同時間點的CVP、p（O2）比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。T3～T6時，羥考酮組患者VAS評分均顯著低于芬太尼組，差異均有統計學意義（P<0.05）；兩組患者T7時VAS評分及T3～T7時Ramsay鎮靜評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。T3、T6、T7時，兩組患者血清P物質和5-HT水平均顯著高于同組T0時，但T3、T6時羥考酮組均顯著低于芬太尼組，差異均有統計學意義（P<0.05）；T7時，兩組患者血清P物質和5-HT水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。羥考酮組患者不良反應總發生率（12.1%）顯著低于芬太尼組（27.3%），差異有統計學意義（P<0.05）。結論：羥考酮用于腹腔鏡子宮切除術患者在維持拔管前血流動力學穩定、術后早期降低血清致痛物質水平、早期鎮痛效果及安全性方面均優于芬太尼，鎮靜效果與芬太尼相當。

關鍵詞 羥考酮；芬太尼；腹腔鏡；子宮切除術；術后鎮痛；鎮靜；安全性

ABSTRACT OBJECTIVE： To compare the analgesia， sedative effect and safety of oxycodone and fentanyl after laparoscopic hysterectomy. METHODS： A total of 113 patients underwent selective laparoscopic hysterectomy during Aug. 2015-Apr. 2017 were selected and divided into oxycodone group （58 cases） and fentanyl group （55 cases） according to random number table. Oxycodone group received 0.07 mg/kg Oxycodone hydrochloride injection intravenously before skin suture. Fentanyl group received 0.7 μg/kg Fentanyl citrate injection intravenously before skin suture. The patients were given relevant drugs for patient-controlled intravenous analgesia after they woke up. Hear rate （HR）， central venous pressure （CVP）， mean arterial pressure （MAP） and oxygen partial pressure [p（O2）] were observed in 2 groups before analgesia induction （T0）， at the moment of extubation （T1）， 5 min after extubation（T2）. VAS score and Ramsay sedation score were observed 1 h（T3）， 6 h（T4）， 12 h（T5）， 24 h（T6）， 48 h（T7） after surgery. The levels of serum P substance and 5-HT were observed before analgesia induction （T0）， 1 h（T3）， 6 h（T4）， 12 h（T5）， 24 h（T6）， 48 h（T7） after surgery. The occurrence of ADR were recorded. RESULTS： At T1 and T2， HR and MAP of 2 groups were significantly higher than at T0， and oxycodone group was significantly lower than fentanyl group， with statistical significance （P<0.05）； there was no statistical significance in the levels of CVP or p（O2） between 2 groups at different time points （P>0.05）. At T3-T6， VAS score of oxycodone group was significantly lower than that of fentanyl group， with statistical significance （P<0.05）. There was no statistical significance in VAS score at T7 or Ramsay score at T3-T7 between 2 groups （P>0.05）. The levels of serum P substance and 5-HT in 2 groups at T3， T6 and T7 were significantly higher than at T0； at T3， T6， the oxycodone group were significantly lower than the fentanyl group， with statistical significance （P<0.05）. At T7， there was no statistical significance in the levels of serum P substance and 5-HT between 2 groups （P>0.05）. Total incidence of ADR in oxycodone group （12.1%） was significantly lower than fentanyl group （27.3%）， with statistical significance （P<0.05）. CONCLUSIONS： Oxycodone is better than fentanyl in maintaining hemodynamic stability， early reducing the serum levels of pain-induced substances， early analgesic effects for patients underwent laparoscopic hysterectomy， but sedative effect of them are similar.

KEYWORDS Oxycodone； Fentanyl； Laparoscope； Hysterectomy； Postoperative analgesia； Sedation； Safety

腹腔鏡子宮切除術為微創手術的一種類型，已逐漸成為子宮肌瘤、子宮脫垂、子宮內膜異位癥、子宮腺肌病等多種婦科疾病的首選治療手段[1]。雖然腹腔鏡子宮切除術具有創傷小、術后清醒快、切口疼痛輕、并發癥少、患者滿意度高等優點[2]，但術后早期患者仍需忍受疼痛，若不及時處理，可致術后發生慢性持續性疼痛，從而影響患者術后康復、生活質量和精神心理狀態[3]。靜脈自控鎮痛（PCIA）是目前臨床上應用最為廣泛的鎮痛手段，具有鎮痛藥物使用劑量小、血藥濃度穩定、可自我控制等優點[4]。以嗎啡、哌替啶、芬太尼等為代表的傳統阿片類藥物是目前應用最為廣泛的鎮痛藥，但鎮痛效果和副作用均具有劑量依賴性[5-6]。羥考酮為一種新型雙阿片類受體激動藥，其與μ受體、κ受體均具有較高的親和力，因不良反應輕、鎮痛效果顯著而被用于癌性疼痛、慢性非癌性疼痛、術后疼痛等的治療[7]。為此，本研究比較了羥考酮與芬太尼用于腹腔鏡子宮切除術后的鎮痛效果和安全性，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）具有行腹腔鏡子宮切除術適應證；（2）既往無酒精和毒品成癮史；（3）無抑郁、老年性癡呆等精神系統疾??；（4）無顱腦或脊髓損傷等。

排除標準：（1）合并嚴重肝、腎功能不全，心力衰竭，心肌炎，心肌梗死，呼吸系統疾病等不能耐受全身麻醉或腹腔鏡子宮切除術者；（2）對羥考酮、芬太尼等阿片類藥物嚴重過敏者；（3）既往存在慢性疼痛病史或長期應用鎮痛藥物者；（4）合并惡性腫瘤，存在癌性疼痛者。

1.2 研究對象

選擇2015年8月-2017年4月我院婦科收治的113例擇期行腹腔鏡子宮切除術患者，按隨機數字表法將所有患者分為羥考酮組（58例）和芬太尼組（55例）。兩組患者年齡、美國麻醉師協會（ASA）分級、體質量指數（BMI）、麻醉時間等一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過，所有患者均簽署了知情同意書。

1.3 麻醉方法

1.3.1 麻醉誘導 所有患者術前均禁食12 h、禁水4 h，入室后開放靜脈通道，連接監護儀并常規監測患者呼吸、心率（HR）、血壓、血氧飽和度等，待患者生命體征平穩后開始麻醉誘導：靜脈注射咪達唑侖注射液（宜昌人福藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H20067041，規格：2 mL ∶ 10 mg）0.03 mg/kg、枸櫞酸舒芬太尼注射液（宜昌人福藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H20054256，規格：5 mL ∶ 250 μg）0.4 μg/kg、苯磺順阿曲庫銨注射液（意大利Glaxo Smith Kline Manufacturing SPA，批準文號：國藥準字H20090440，規格：2.5 mL ∶ 5 mg）0.15 mg/kg，待患者意識喪失、肌肉松弛后行氣管插管，呼吸頻率12次/min，氧流量1 L/min，潮氣量8～10 mL/kg，呼氣末二氧化碳分壓[p（CO2）]35～45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。

1.3.2 麻醉維持 術中，兩組患者均靜脈滴注丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液（德國Fresenius Kabi Austria GmbH，注冊證號：H20150655，規格：20 mL ∶ 0.2 g）4 mg/（kg·h）、注射用鹽酸瑞芬太尼（國藥集團工業有限公司廊坊分公司，批準文號：國藥準字H20123421，規格：2 mg）0.01～0.02 μg/（kg·h）、苯磺順阿曲庫銨注射液0.15 mg/（kg·h）、鹽酸右美托咪定注射液（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20090248，規格：2 mL ∶ 200 μg）0.4 μg/（kg·h）、鹽酸阿扎司瓊氯化鈉注射液（山東華魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20041678，規格：50 mL ∶ 鹽酸阿扎司瓊10 mg與氯化鈉0.45 g）10 mg，根據患者腦電雙頻譜值（BIS值）和生命體征的變化調節呼吸機參數及麻醉藥物劑量。

1.3.3 PCIA 羥考酮組患者于縫皮前靜脈注射鹽酸羥考酮注射液（英國Rafa Laboratories Ltd，注冊證號：H20130314，規格：1 mL ∶ 10 mg）0.07 mg/kg；芬太尼組患者于縫皮前靜脈注射枸櫞酸芬太尼注射液（國藥集團工業有限公司廊坊分公司，批準文號：國藥準字H20123298，規格：10 mL ∶ 0.5 mg）0.7 μg/kg。待患者清醒、自主呼吸恢復后拔出氣管插管，送入麻醉恢復室并連接PCIA泵。羥考酮組使用的PCIA藥液：鹽酸托烷司瓊氯化鈉注射液[山東齊都藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20051932，規格：100 mL ∶ 鹽酸托烷司瓊5 mg（以托烷司瓊計）與氯化鈉0.9 g]100 mL +鹽酸羥考酮注射液0.7 mg/kg；芬太尼組使用的PCIA藥液：鹽酸托烷司瓊氯化鈉注射液100 mL+枸櫞酸芬太尼注射液7 μg/kg。兩組PCIA速率均為2 mL/min，負荷劑量均為100 mL，PCIA劑量均為0.5 mL，鎖定時間均為15 min。

1.4 觀察指標

觀察兩組患者麻醉誘導前（T0）、拔管即刻（T1）、拔管后5 min（T2）時的HR、中心靜脈壓（CVP）、平均動脈壓（MAP）、氧分壓[p（O2）]，術后1 h（T3）、6 h（T4）、12 h（T5）、24 h（T6）、48 h（T7）時的疼痛視覺模擬評分法（VAS）評分和Ramsay鎮靜評分，T0、T3、T6、T7時的血清P物質和五羥色胺（5-HT）水平，并記錄不良反應發生情況。以BIOBASE 2000型全自動酶免分析儀（山東博科科學儀器有限公司）采用放射免疫分析法檢測血清P物質水平（試劑盒由北京富瑞生物公司提供）；采用高效液相色譜法檢驗5-HT水平（1200型高效液相色譜儀由美國Agilent公司提供）。VAS評分范圍為0～10分，分數越高表示疼痛程度嚴重。Ramsay鎮靜評分范圍為1～6分，分數越高表示鎮靜效果越好。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以x±s表示，采用方差分析；計數資料以率表示，采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者不同時間點的HR、CVP、MAP、p（O2）比較

T0時，兩組患者HR、CVP、MAP、p（O2）比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。T1、T2時，兩組患者 HR、MAP顯著高于同組T0時，但羥考酮組顯著低于芬太尼組，差異均有統計學意義（P<0.05）；兩組患者不同時間點的CVP、p（O2）比較，差異均無統計學意義（P>0.05），詳見表2（1 cmH2O=0.098 kPa）。

2.2 兩組患者不同時間點的VAS評分及Ramsay鎮靜評分比較

T3～T6時，羥考酮組患者VAS評分均顯著低于芬太尼組，差異均有統計學意義（P<0.05）；兩組患者T7時VAS評分及T3～T7時Ramsay鎮靜評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05），詳見表3。

2.3 兩組患者不同時間點的血清P物質和5-HT水平比較

T0時，兩組患者血清P物質和5-HT水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。T3、T6、T7時，兩組患者血清P物質和5-HT水平均顯著高于同組T0時，但T3、T6時羥考酮組均顯著低于芬太尼組，差異均有統計學意義（P<0.05）；T7時，兩組患者血清P物質和5-HT水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05），詳見表4。

2.4 不良反應

羥考酮組患者不良反應總發生率顯著低于芬太尼組，差異有統計學意義（χ2=5.05，P=0.03），詳見表5。

3 討論

腹腔鏡術后24 h內疼痛最為明顯，主要為切口痛、肩部痛及兩側季肋部疼痛。孫正怡等[8]研究發現，腹腔鏡術后切口疼痛發生率為79.2%，肩部疼痛發生率為45.7%，季肋部疼痛發生率為18.1%。患者年齡、體質量、生育史、受教育程度、手術方式、手術時間、氣腹形成的速度、盆腔粘連情況以及是否放置引流管均與腹腔鏡術后疼痛的發生及疼痛程度有關。腹腔鏡術中二氧化碳破壞了腹腔負壓環境，腹腔內器官、膈下神經、腹膜及韌帶均受到不同程度的牽拉，同時氣腹狀態可引起腹腔內器官的缺血再灌注損傷，單核巨噬細胞、中性粒細胞等炎性細胞浸潤，炎性致痛介質大量釋放，刺激神經纖維產生疼痛，此外二氧化碳與水結合后產生的大量酸性物質也可刺激腹腔內臟神經產生疼痛，這些均為腹腔鏡術后疼痛發生的機制[9-10]。

阿片類藥物可模擬內源性阿片肽，通過與大腦不同部位的阿片受體結合，減弱或阻滯痛覺信號在神經節細胞間的傳遞，抑制P物質及5-HT等介質的釋放，進而減弱疼痛感[11]。羥考酮是一種新型半合成的阿片雙受體激動藥，當μ受體激動后可產生強效鎮痛效果，引發消化道反應和呼吸抑制等不良反應，當κ受體激動后可產生較強的鎮痛、鎮靜、瞳孔縮小等效應[12]。有研究顯示，κ受體與內臟痛密切相關，κ受體編碼基因敲除后內臟刺激產生疼痛的敏感度顯著上升，羥考酮可有效激動內臟κ受體，緩解腹腔鏡術后疼痛[13-14]。

本研究結果顯示，T1、T2時，兩組患者 HR、MAP顯著高于同組T0時，但羥考酮組顯著低于芬太尼組，差異均有統計學意義。這說明，羥考酮可有效減弱拔管刺激引發的血壓和HR的波動，維持血流動力學穩定。T3～T6時，羥考酮組患者VAS評分均顯著低于芬太尼組，差異均有統計學意義；T7時，兩組VAS評分比較，差異無統計學意義。這說明，在術后早期階段，羥考酮的鎮痛效果優于芬太尼，而兩者的遠期鎮痛效果相當。T3～T7時，兩組患者Ramsay鎮靜評分比較，差異均無統計學意義。這說明，羥考酮與芬太尼的鎮靜效果相當。

P物質和5-HT是介導痛覺信號傳導的重要介質，兩者在術后急性疼痛的產生和發展中具有協同作用，可導致痛覺過敏[15]。本研究結果顯示，T3、T6、T7時，兩組患者血清P物質和5-HT水平均顯著高于同組T0時，但T3、T6時羥考酮組顯著低于芬太尼組，差異均有統計學意義；T7時，兩組患者血清P物質和5-HT水平比較，差異均無統計學意義。這說明，手術刺激可顯著增加血清致痛物質水平；在術后早期階段，羥考酮可顯著降低血清致痛物質水平，其可有效減弱痛覺信號的傳遞，降低機體對疼痛的敏感性。

安全性方面，羥考酮組患者的不良反應總發生率顯著低于芬太尼組，差異有統計學意義。這主要是由于羥考酮與μ受體的親和力較低，惡心嘔吐、腹脹、頭暈、皮膚瘙癢、嗜睡等不良反應較輕有關。

綜上所述，羥考酮用于腹腔鏡子宮切除術患者在維持拔管前血流動力學穩定、術后早期降低血清致痛物質水平、早期鎮痛效果及安全性方面均優于芬太尼，鎮靜效果與芬太尼相當。由于本研究納入的樣本量較小，病種單一，故此結論有待大樣本、多中心研究進一步證實。

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（收稿日期：2017-06-07 修回日期：2018-01-12）

（編輯：陳 宏）