預混胰島素在2型糖尿病治療中的地位綜合評價

盧巖 葉子平 辛倩 蔡萬青 鄭義 王焱琪 孫利華

中圖分類號 R587.1；R979.9 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）04-0571-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.04.34

摘 要 目的：明晰預混胰島素在2型糖尿病（T2DM）治療中的地位，為臨床合理用藥及醫療衛生決策提供參考。方法：以“Type 2 diabetes mellitus”“Insulin”“Pre-mixed insulin”“Guideline”和“2型糖尿病”“胰島素”“預混胰島素”“糖尿病防治指南”等為關鍵詞，通過計算機檢索 PubMed、ScienceDirect、SpringerLink及中國知網、萬方、維普等數據庫（檢索時限均為建庫起至2016年9月13日），收集和篩選相關研究文獻，并登錄T2DM防治指南/共識發布方官方網站查閱相關資料，從預混胰島素作用特點、T2DM防治指南使用建議和相關使用情況等方面進行整理和歸納，對其在T2DM治療中的地位進行綜合評價。結果與結論：作用特點方面，預混胰島素可同時改善基礎和餐時胰島素分泌不足，更好地模擬生理胰島素的分泌曲線，用于T2DM患者可有效控制空腹血糖和降低餐后血糖；而預混胰島素類似物相較于預混人胰島素，具有快速吸收、快速達峰和快速消除等藥動學優勢，在體內的代謝更接近于胰島素的生理性分泌，可顯著降低夜間和嚴重低血糖發生風險，在有效性和安全性方面相對更具優勢。T2DM防治指南使用建議方面，我國及美國、英國、印度等國家和國際糖尿病聯盟等國際組織的相關指南/共識在起始和強化胰島素治療階段均有使用預混胰島素的建議，其中印度的指南僅推薦使用預混胰島素。相關使用情況方面，相比于在歐美等國家，在諸如印度、馬來西亞和菲律賓等一些亞洲國家，預混胰島素用于治療T2DM更為普遍；而在我國，超過60%接受胰島素治療的T2DM患者使用預混胰島素進行治療。基于現有公開發表的證據，鑒于我國T2DM患者具有胰島素早相分泌不足、餐后高血糖問題突出等特點，推薦使用預混胰島素方案，尤其預混胰島素類似物是其胰島素治療的適宜選擇。

關鍵詞 預混胰島素；預混胰島素類似物；2型糖尿病；綜合評價

糖尿病（Diabetes mellitus）系指由于胰島素分泌絕對不足或相對不足，引起糖、脂肪、蛋白質代謝紊亂的一種慢性疾病，以高血糖為特征，長期高血糖狀態會導致患者各種組織器官，特別是眼、腎、心臟、血管、神經的慢性損害及功能障礙[1-2]。根據世界衛生組織（WHO）1999年的糖尿病分型體系，按照病因將糖尿病分為1型糖尿病（T1DM）、2型糖尿病（T2DM）、妊娠糖尿病和特殊類型糖尿病[3]。T1DM和T2DM為其中兩種主要類型，而T2DM比T1DM更為常見，T2DM患者占全世界糖尿病患者的大多數[4]，占我國糖尿病患者總數的90.0%以上[2]。

糖尿病是威脅人類健康的最主要的慢性非傳染性疾病之一。國際糖尿病聯盟（IDF）的研究報告顯示，2015年全球有4.15億糖尿病患者，即每11人中便有1人患糖尿病，而預計到2040年會達到6.42億[5]。2015年，我國20～79歲人群糖尿病的患病率高達10.6%，數量高達1.096億人，居世界第一[6]。糖尿病及其并發癥不僅嚴重危害患者健康，還給患者家庭和社會帶來沉重的經濟負擔。IDF和中華醫學會糖尿病學分會（CDS）共同發布的研究報告顯示，2010年我國糖尿病直接醫療費用占衛生總費用的13.0%[7]。IDF估計2015年我國糖尿病相關衛生總費用將高達510億美元，居世界第二[8]。目前，我國糖尿病患者的診療及血糖控制情況并不樂觀。2010年我國的慢性病監測數據顯示，18歲以上的成人T2DM患者中，只有30.1%知道自身患有糖尿病；接受降糖藥物治療的患者中，僅有39.7%血糖控制達標[糖化血紅蛋白（HbA1c）<7.0%][9]。

糖尿病的現有治療手段包括非藥物治療手段（飲食控制、合理運動等）和藥物治療手段（降糖藥物）。當前，降糖藥物根據給藥途徑可分為口服降糖藥物和胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動藥、胰島素及其類似物等皮下注射降糖藥物。其中，口服降糖藥物根據作用機制不同又可分為以促進胰島素分泌為主要作用的藥物[磺脲類、格列奈類、二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制劑等]和通過其他機制降低血糖的藥物[雙胍類、噻唑烷二酮類（TZDs）、α-糖苷酶抑制劑等]。胰島素在糖尿病藥物治療中占有重要地位。其中，預混胰島素是將短效（或速效）胰島素與中效胰島素按不同比例混合而制成。

本研究參考《中國藥品綜合評價指南參考大綱（第2版）》[10]，以“Type 2 diabetes mellitus”“Insulin”“Pre-mixed insulin”“Guideline”和“2型糖尿病”“胰島素”“預混胰島素”“糖尿病防治指南”等為關鍵詞，通過計算機檢索 PubMed、ScienceDirect、SpringerLink及中國知網（CNKI）、萬方、維普（VIP）等數據庫（檢索時限均為建庫起至2016年9月13日），收集和篩選相關研究文獻，并登錄T2DM防治指南/共識發布方官方網站查閱相關資料，從預混胰島素作用特點、T2DM防治指南使用建議和相關使用情況等方面進行整理和歸納，對其在T2DM治療中的地位進行綜合評價，為臨床合理用藥及醫療衛生決策提供參考。

1 預混胰島素的作用特點

胰島素根據作用時間可分為速效（超短效）胰島素類似物、短效（常規）胰島素、中效胰島素、長效胰島素（包括長效胰島素類似物）和預混胰島素（包括預混胰島素類似物）；根據效用特點可分為餐時胰島素、基礎胰島素和預混胰島素。其中，預混胰島素由于是將短效（或速效）胰島素與中效胰島素按不同比例進行混合，應用后兩種胰島素各自發揮作用，故其具有雙時相作用的特點。預混胰島素中最主要的兩種為預混人胰島素[如精蛋白生物合成人胰島素注射液（預混30R）、精蛋白生物合成人胰島素注射液（預混50R）等]和預混胰島素類似物[如門冬胰島素30注射液、門冬胰島素50注射液、精蛋白鋅重組賴脯胰島素混合注射液（25R）、精蛋白鋅重組賴脯胰島素混合注射液（50R）等]，前者是指將重組人胰島素（短效）與精蛋白鋅重組人胰島素（中效）按一定比例混合而成的胰島素制劑；后者是指將速效胰島素類似物（賴脯胰島素或門冬胰島素）與精蛋白鋅速效胰島素類似物按一定比例混合而成的胰島素制劑[11]。

預混胰島素可同時改善基礎和餐時胰島素分泌不足，更好地模擬生理胰島素的分泌曲線，既能有效控制空腹血糖，又能更好地降低餐后血糖[12]。此外，與基礎+餐時胰島素方案（每天4～5次）相比，預混胰島素方案在保證療效的基礎上減少了注射次數（每天2～3次），提高了患者用藥依從性，并降低了患者操作時出現錯誤的概率[13]。預混人胰島素與預混胰島素類似物同屬于預混胰島素，但由于后者含有速效胰島素類似物，相較于前者其在藥動學方面存在以下優勢[14]：（1）起效更迅速、達峰更快，達到血漿峰濃度的時間相對縮短一半，與餐后血糖高峰同步，可有效降低餐后血糖，并減小餐后血糖的漂移，由此不易發生餐后高血糖；（2）消除更快，更符合就餐需要，降低了下一餐前低血糖的發生率，降糖效果更佳；（3）餐前或餐后立即注射，與預混人胰島素必須在餐前20～40 min注射相比，使用更自如。因此，預混胰島素類似物在體內的代謝相較于預混人胰島素更接近于胰島素的生理性分泌，從而在有效控制空腹血糖的同時能更有效地控制餐后血糖，降低HbA1c水平，有效減少低血糖事件的發生，特別是夜間和嚴重低血糖事件的發生，較好地兼顧了T2DM治療的有效性和安全性[15-16]。

2 T2DM防治指南對使用預混胰島素的建議

2.1 國外T2DM防治指南/共識

本研究共納入包含關于胰島素治療方案具體建議的6個國外臨床指導性文件，分別為：IDF的《2型糖尿病全球治療指南（2012）》[17]、美國糖尿病協會（ADA）/歐洲糖尿病研究協會（EASD）的《2型糖尿病治療共識（2015）》[18]、美國臨床內分泌學家協會（AACE）/美國內分泌協會（ACE）的《2型糖尿病臨床實踐指南（2016）》[19]、英國國家臨床技術研究所（NICE）的《成人2型糖尿病管理指南（2015）》[20]、澳大利亞皇家全科醫生學院（RACGP）的《2型糖尿病管理指南（2014-2015）》[21]、印度國家共識集團（INCG）的《胰島素使用國家指南（2013）》[22]。

通過對以上T2DM防治指南/共識進行對比研究發現，IDF、AACE/ACE、NICE、RACGP和INCG的指南在起始胰島素和強化胰島素治療階段均有使用預混胰島素的建議，其中INCG的指南在起始胰島素和強化胰島素治療階段均限定只推薦使用預混胰島素方案，而其他4個指南則根據患者血糖水平或偏好建議在起始胰島素治療階段選擇使用基礎胰島素或每天1～2次預混胰島素方案，在強化胰島素治療階段選擇使用基礎+餐時胰島素或2～3次預混胰島素方案。ADA/EASD的共識則僅在胰島素強化治療階段有推薦使用預混胰島素的建議。國外T2DM防治指南/共識推薦的預混胰島素方案比較見表1。

2.2 我國T2DM防治指南

隨著我國對T2DM研究的不斷深入及其防治臨床證據的不斷積累和完善，我國T2DM防治指南也經歷了一個不斷更新的過程。CDS于2004年制定了第1版《中國2型糖尿病防治指南》，并于2007、2010和2013年先后3次對該指南進行了修訂和補充[16]。各版《中國2型糖尿病防治指南》中的胰島素治療路徑見表2。

由表2可知，2004年版指南沒有關于預混胰島素的使用推薦。2007年版指南建議在飲食、運動和口服降糖藥物的基礎上，HbA1c較高的T2DM患者可直接使用預混胰島素作為起始治療方案（但胰島素促泌劑應停用）[24]。2010年版指南建議每天1次基礎胰島素或每天1～2次預混胰島素注射都可以作為兩種口服降糖藥物聯合治療血糖控制不達標患者的胰島素起始治療方案；同時，該版指南取消了2007年版指南對“HbA1c較高”的限定；此外，該版指南對胰島素強化治療的指導也作出了一些調整，建議每天3次預混胰島素類似物注射也可以作為強化治療方案[25]。2013年版指南在2010年版基礎上添加了新診斷患者的短期強化治療方案，建議基礎+餐時胰島素或每天2～3次預混胰島素注射或采用CSII方案[2]。

3 預混胰島素的使用情況

3.1 國外預混胰島素的使用情況

在不同國家及地區，T2DM患者主要使用的胰島素類別存在較大差異。總體而言，在歐美國家，患者以使用基礎胰島素方案為主；在諸如印度、馬來西亞和菲律賓等一些亞洲國家，預混胰島素方案的使用則更為普遍。這一現狀可能由不同國家和地區的糖尿病特點、患者種族、生活方式等方面的差異所導致[26]。

一項為期2年的多國家胰島素使用觀察研究——MOSAIc[27]，收集了來自真實世界（實際臨床治療而不涉及附加治療和相關試驗設計）的18個不同國家（包括英國、德國、美國、加拿大、日本、韓國、印度等）的4 341例T2DM患者的糖尿病保健及健康結果等數據。基線數據（2012年）顯示，在日本、墨西哥、西班牙、意大利、巴西和俄羅斯，超過2/3的患者僅使用基礎胰島素；在英國和阿根廷，分別有56%和64%的患者使用基礎胰島素，36%和23%的患者選用預混胰島素；在德國和土耳其，與其他胰島素相比預混胰島素具有最高比例的使用人群，占比分別達到44%和43%；而在印度，超過1/2（57%）的患者僅使用預混胰島素。

一項關于非西方（非發達）國家T2DM患者的非干預觀察性研究——A1chieve[28]，分別開設了位于亞洲、非洲、拉丁美洲和歐洲28個國家的3 166個中心，共納入66 726例起始使用或轉用胰島素類似物治療的患者。其研究結果顯示，在南亞，采用胰島素類似物進行起始治療的患者中有75%選擇預混胰島素類似物；而在拉丁美洲，采用胰島素類似物進行起始治療的患者中有54%選擇用基礎胰島素類似物。

2011年歐洲五國開展的一項前瞻性、觀察性、非干預、多中心、開放性研究——INSTIGATE[29]結果顯示，在參與試驗的1 153例需胰島素起始治療的T2DM患者中，德國患者較多在患病初期就開始使用短效胰島素（50.2%），在6個月后換為基礎胰島素；法國和西班牙患者大部分選擇使用長效或中效胰島素（84.2%、68.1%）；英國患者除53.6%使用長效或中效胰島素之外，還有30.1%使用預混胰島素；而希臘患者48.4%使用預混胰島素，38.7%使用長效或中效胰島素。

一項關于馬來西亞糖尿病治療情況的橫斷面觀察性研究——DiabCare 2008研究[30]（研究時間為2009年4月6日-2009年12月30日，研究機構涵蓋馬來西亞國內各綜合性醫院、糖尿病診所和轉診診所）共納入1 670例T2DM患者。結果顯示，在醫院中治療的糖尿病患者越來越多地采用強化胰島素治療，其中最常選用的為預混胰島素（50.0%），其次為基礎+餐時胰島素（19.5%），最少使用的為基礎胰島素（9.6%）。

一項關于菲律賓糖尿病治療情況的研究——DiabCare 2008[31]（研究時間為2008年12月-2009年5月，涵蓋菲律賓的40個研究中心）共納入綜合性醫院的770例糖尿病患者，其中724例為T2DM患者，接受胰島素治療的患者有304例，數據信息來源于直接的患者訪問及病歷記錄。研究結果顯示，胰島素治療中最常使用的為預混胰島素，占43.4%（132/304）；其次為基礎胰島素，占26.3%（80/304）；另外，基礎+餐時胰島素占4.3%（13/304），餐時胰島素占16.8%（51/304）。

3.2 我國預混胰島素類似物的使用情況

我國T2DM患者的特點為胰島B細胞衰竭明顯，因此胰島素分泌功能尤其是早相分泌的輕度降低即可能引發血糖的升高，餐后高血糖問題更為突出[32]。此外，谷物等升糖指數高的食物在我國飲食中占很高比例，而脂肪、蛋白質攝入相對較少；這種與西方飲食結構不同的營養構成比可能導致我國T2DM患者的血糖波動極易受進食影響，糖尿病患者中糖調節受損和以餐后高血糖為特征者所占比例較高[33]。因此，為全面改善我國T2DM患者胰島素分泌不足，尤其是早相分泌缺陷，除控制空腹血糖外，還應尤其重視控制餐后血糖。

全國范圍內的患者調查和大型觀察性研究均顯示，預混胰島素是我國T2DM患者最常用的胰島素。CDS“糖化血紅蛋白監測網”項目組于2009年7-9月在全國范圍內選擇具有代表性的75個城市的400家醫院進行橫斷面研究，參加單位覆蓋全國20個省、3個自治區及4個直轄市，研究采用問卷形式調查了143 123例T2DM患者，其中應用口服降糖藥聯合胰島素治療的患者共52 649例。調查數據顯示，在應用口服降糖藥物聯合胰島素治療的T2DM患者中，使用最多的為預混胰島素，占比高達65.5%（34 487/52 649）；其次是基礎胰島素24.3%（12 794/52 649）；僅有8.5%（4 492/52 649）的患者應用基礎+餐時胰島素；其他1.7%（876/52 649）的患者采用其他治療方案[34]。該項目組于2009-2012年連續4年在全國范圍內選擇在各省/市具有代表性的重點醫院門診就診的T2DM患者進行橫斷面研究，各年參加調研的城市分別有89、97、129和104個，參加調研的醫院分別為417、437、606和624家，參加調研的受試者分別為143 123、172 199、238 656、223 114例，2010年僅入選了單純口服降糖藥物治療的患者，2009、2011、2012年所有單純口服降糖藥物和口服降糖藥物聯合胰島素注射治療的患者均入選。對口服降糖藥物聯合胰島素注射治療的T2DM患者的調查結果顯示，其所采用的胰島素主要為預混胰島素，其次為基礎胰島素，餐時胰島素和餐時+基礎胰島素使用比例最小[35]。

Ji LN等[36]于2011年4-6月在我國（除西藏以外的其他大陸地區）606家醫院，對238 656例門診T2DM患者進行了一項多中心、橫斷面調查，在80 308例（完成研究）接受口服降糖藥物聯合胰島素注射治療的患者中，52 643例（65.55%）使用預混胰島素，所占比例最高；13 739例（17.11%）使用基礎胰島素，6 366例（7.93%）使用基礎+餐時胰島素，另有不到10%的患者使用其他治療方案。

紀立農等[37]于2011年開展的一項開放、非隨機、非干預的多中心臨床觀察性研究[研究中心包括國內68家醫院，共納入4 847例T2DM患者，對研究對象進行了治療前（基線）和治療后（胰島素治療16周時）兩次訪視]結果顯示，使用2種以上口服降糖藥物血糖控制欠佳的中國T2DM患者不同起始胰島素的治療情況為：預混人胰島素1 845例（38.06%），使用比例最高；預混胰島素類似物1 515例（31.26%），居第二位；此外，基礎人胰島素299例（6.17%），基礎胰島素類似物192例（3.96%），基礎+餐時人胰島素228例（4.70%），基礎+餐時胰島素類似物113例（2.33%），其他胰島素655例（13.51%）。

上述研究結果一致顯示，在我國接受胰島素治療的T2DM患者中超過60%（分別為65.5%、65.55%和69.32%）使用了預混胰島素進行治療。

4 結語

由上述分析可知，作用特點方面，預混胰島素可同時改善基礎和餐時胰島素分泌不足，更好地模擬生理胰島素的分泌曲線，用于T2DM患者既能有效控制空腹血糖，又能更好地降低餐后血糖；而預混胰島素類似物相較于預混人胰島素，具有快速吸收、快速達峰和快速消除等藥動學方面的優勢，在體內的代謝更接近于胰島素的生理性分泌，可顯著降低夜間和嚴重低血糖發生風險，更好地兼顧有效性與安全性，且注射方便、靈活，患者用藥依從性較高。T2DM防治指南使用建議方面，預混胰島素（包括預混胰島素類似物和預混人胰島素）被我國及美國、英國、印度等國家和IDF等國際組織的相關指南/共識推薦用于T2DM患者，尤其是印度的相關指南僅推薦使用預混胰島素。相關使用情況方面，預混胰島素是諸如印度、馬來西亞和菲律賓等一些亞洲國家治療T2DM使用最普遍的胰島素類別，也是我國T2DM患者常用最主要的胰島素類別。基于現有公開發表的證據，鑒于我國T2DM患者的主要病理生理特點為胰島素早相分泌不足、餐后高血糖問題突出，故推薦使用預混胰島素方案；而由于預混胰島素類似物相較于預混人胰島素所具有的藥動學及有效性、安全性方面的優勢，因此預混胰島素類似物是T2DM患者胰島素治療的適宜選擇。

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（收稿日期：2017-04-01 修回日期：2018-01-13）

（編輯：周 箐）