阿帕替尼治療晚期非小細胞肺癌的療效分析

張蕊 王俊鳳

【摘要】目的：探討阿帕替尼治療晚期非小細胞肺癌的療效及安全性。方法：回顧性分析2016年3月至2017年6月吉林省腫瘤醫院收治的經三線治療失敗的晚期非小細胞肺癌的患者共46例，納入的患者給予甲磺酸阿帕替尼片口服治療，以期觀察甲磺酸阿帕替尼片治療晚期非小細胞肺癌的臨床效果及安全性。結果：本組46例患者均能進行療效評價。無間質性肺炎發生，其中1例因Ⅲ度皮疹停藥。結論：阿帕替尼對晚期非小細胞肺癌有效，不良反應尚可耐受，多數患者經暫停給藥、下調劑量及支持對癥治療得以控制及逆轉。

【關鍵詞】阿帕替尼；非小細胞肺癌；安全性；療效

[中圖分類號]R73 [文獻標識碼]A [文章編號]2096-5249（2018）02-039-01

近年來，隨著抗血管生五垂芍物的發展，作用于血管內皮生長因子及血管內皮生長因子[1]受體信號通路的抗腫瘤藥物越來越受到廣泛的關注。其中阿帕替尼是一種新型口服小分子抗血管生成制劑[2]，其可高度選擇性結合并抑制血管內皮細胞生長因子受體-2，ATP結合位點，阻斷下游信號轉導，抑制腫瘤組織新血管生成，從而抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤生長[3-4]。

1 對象與方法

本研究納入2016年3月至2017年6月吉林省腫瘤醫院收治的經三線治療失敗的晚期非小細胞8市癌的患者共46例，納入標準主要為：1）經手術、病理或臨床診斷標準確診為Ⅳ期非小細胞肺癌；2）既往接受過化療、靶向等三線治療后，根據實體瘤療效評估標準病情進展；3）至少存在一處可測量病灶。排除標準：1）ECOG評分≤2分，初診的晚期非小細胞肺癌患者；2）既往神經或精神病史；3）存在嚴重呼吸、心血管和肝腎疾病。

2 結果：

本研究共納入46例口服阿帕替尼治療的晚期非小細胞肺癌患者，隨訪截止2017年6月，客觀緩解率為19.56%，疾病控制率為54.34%，中位無進展牛存時間為3.5個月。不良反應主要為高血壓、皮疹、蛋白尿、疲乏、惡心、嘔吐、血液學毒性等，多數為Ⅰ級或Ⅱ級，多數患者經暫停給藥、下調劑量及支持對癥治療得以控制及逆轉。

2.1 臨床療效分析

三組口服不同藥物劑量組中，隨著口服藥物劑量的增加未見有更長的PFS（F=0.641，P=0.532）（表一）。

2.2 不良反應

不良反應中產牛繼發高血壓患者共23例（50.00%），其中Ⅰ級高血壓患者共15例（32.61%），Ⅱ級高血壓3例（6.52%），Ⅲ級高血壓5例（10.87%），未發生Ⅳ級高血壓。產生蛋白尿患者共11例（23.91%），其中Ⅰ度蛋白尿8例（17.39%），Ⅱ度蛋白尿3例（6.52%），未發生Ⅱ度以上蛋白尿。皮疹患者16例（34.78%），其中Ⅰ度皮疹9例（19.57%），Ⅱ度皮疹6例（13.04%），Ⅲ度皮疹1例（2.17%）。疲乏患者6例，其中Ⅰ度疲乏5例（10.87%），Ⅱ度疲乏1例（2.17%）。轉氨酶升高2例（4.35%），均為Ⅰ度，其他少見毒副作用有惡心、嘔吐、頭暈、血液學毒性等不良反應，主要為Ⅰ～Ⅱ度，多無需特殊處理。

3 討論

我國自主研發的小分子抗血管生成靶向藥物甲磺酸阿帕替尼片的問世為基因突變陰性的患者帶來一絲曙光。臨床前研究表明，阿帕替尼對肺癌干細胞活性具有明顯抑制作用，為阿帕替尼應用于晚期、耐藥腹發肺癌患者提供了重要科學依據[5]。腫瘤血管牛成是腫瘤牛長和轉移的關鍵環節之一，腫瘤組織需依賴新牛血管提供的氧氣和營養物質來滿足腫瘤細胞不斷擴增的需要[6]。

目前VEGFR家族包括血管內皮細胞生長因子受體-1、VEGFR-2（KDR/Flk-1）、血管內皮細胞生長因子受體-3及VEGFR共受體神經氈蛋白1和VEGFR共受體神經氈蛋白。VEGFR-2主要表達于內皮細胞，在調節細胞有絲分裂、血管生成及增強VEGF的彌散中起重要作用[8]。因此，VEGFR-2的表達被認為與腫瘤血管生成關系最為密切。甲磺酸阿帕替尼是（apatinib）是我國恒瑞醫藥公司研發、具有我國自主知識產權的小分子VEGFR酪氨酸激酶抑制劑PTK787的衍牛物，其靶點包括VEGFR-1，VEGFR-2，PDGFR，c-KIT，c-Sre等，其中對VEGFR-2的活勝是PTK787的13.7倍，甲磺酸阿帕替尼可高度選擇性地結合并抑制VEGFR-2，從而抑制腫瘤血管生成，達到抑制腫瘤生長[9，10]?；凇楇S機、雙盲、安慰劑對照和多中心臨床研究顯示出生存獲益，2014年10月甲磺酸阿帕替尼被CFDA批準用于晚期胃腺癌 胃食管結合部腺癌三線或三線以上治療，但目前在尚未批準用于其他實體惡性腫瘤，目前正在進行肺癌、肝癌、食管癌、結直腸癌等多種惡性腫瘤的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗，以探討其單獨或聯合抗腫瘤活勝。在劑量選擇方面，2012年中國臨床腫瘤學會（ChineseSceiety ofClinicalOncology，CSCO）年會報道，在體外及動物實驗中，阿帕替尼治療組的課鼠牛存期較對照組明顯延長，生存期與阿帕替尼的劑量強度呈正相關。

參考文獻：

[1]Ding J， Chen X， Dai X， et al. Simultaneous determination ofapatinib and its four major metabolites in human plasma using liquidchromatography-tandem mass spectrometry and its application to aphannacokinetic study[J]. J Chromatogr B Analyt Technol BiomedLife Sci，2012，895-896：108-115

[2]Zhang H. Apatinib for molecular targeted therapy in tumor[J].Drug Des Devel Ther， 2015， 9： 6075-6081.

[3]秦叔逵，李進.阿帕替尼治療胃癌的臨床應用專家共識[J].臨床腫瘤學雜志，2015，20（9）： 841-847.

[4]QIN Shukui， LI Jin. Experts consensus on the clinicalapplication of apatinib in gastric cancer treatment[J].Chinese ClinicalOncology，2015， 20（9）：841-847.

[5]Zhu ，et a1.Apatinib，a new small molecular VEGFR2 inhibitor，suppresses the activity of lung cancer stem cells[J]，J Clin Invest.2010，120（1）：41-50.

[6]Jayson GC， Kerbel R， Ellis LM， et al. Antiangiogenic therapyin oncology： current status and future directions[J].Lancet，2016，388（10043）：518-529.