超聲造影在肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤與原發(fā)性肝癌鑒別診斷中的研究

徐亞丹，沈海云，毛 楓，張小龍，黃備建，王文平

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院超聲科，上海市影像醫(yī)學(xué)研究所，上海 200032

肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤（hepatic epithelioid hemangioendothelioma，HEHE）是一種罕見(jiàn)的原發(fā)于肝臟的低中度惡性腫瘤，1984年由Ishak等［1］首次報(bào)道，在人群中發(fā)病率低于1/106［2］。近幾年來(lái)隨著影像學(xué)和病理學(xué)的發(fā)展，HEHE的發(fā)病率呈明顯升高趨勢(shì)。然而，國(guó)內(nèi)外關(guān)于HEHE的超聲表現(xiàn)報(bào)道極少，大部分為個(gè)案報(bào)道，尤其在超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）方面報(bào)道鮮見(jiàn)且病例數(shù)較少，因此大部分超聲科醫(yī)師對(duì)HEHE的超聲表現(xiàn)并不熟悉。肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是發(fā)生于肝臟中的最常見(jiàn)惡性腫瘤，其發(fā)病率逐年上升。由于HEHE的預(yù)后、治療方式與HCC不同，為了防止將HEHE誤診為最常見(jiàn)的HCC，本研究探討了CEUS在HEHE與HCC鑒別診斷中的作用，以提高HEHE的診斷率。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

連續(xù)收集2004年1月—2016年10月在上海復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院超聲科接受CEUS并經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)為HEHE的患者20例，其中男10例，女10例，年齡24～74歲，平均（43.6±13.9）歲，病灶直徑13～81 mm，平均（35.7±13.5）mm。其中，12例肝功能血液指標(biāo)異常，2例乙型肝炎病毒抗原陽(yáng)性，甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）檢測(cè)均正常，1例癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）輕度升高（6.5 ng/ mL），2例糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）不同程度升高（分別為37.9、56.1 ng/mL）。

隨機(jī)連續(xù)收集2016年1月—2016年6月在上海復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院超聲科接受CEUS并經(jīng)手術(shù)或穿刺病理證實(shí)為HCC的患者43例，其中男35例，女7例，年齡28～78歲，平均（55.5±12.9）歲，病灶直徑7～129 mm，平均（42.2±28.8） mm。其中，25例肝功能血液指標(biāo)異常，32例乙型肝炎病毒抗原陽(yáng)性，1例為丙型肝炎病毒攜帶者，26例AFP不同程度升高［22.2～60 500 ng/mL，平均（6 223.4±16 484.8）ng/mL］，3例CEA不同程度升高［6.1～6.5 ng/mL，平均（6.4±0.23）ng/mL］，6例CA199不同程度升高［21.5～280.6 ng/mL，平均（84.0±97.3）ng/mL］。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 圖像質(zhì)量欠佳；② 患者呼吸配合不佳；③ 錄像時(shí)間較短(＜5 min)；④ 針對(duì)肝臟病灶做過(guò)任何治療。

1.2 超聲儀器與檢查方法

超聲診斷儀器使用TOSHIBA Aplio 500型、GE Logiq E9型、PHILIPS iU22型彩色多普勒超聲診斷儀，均配有實(shí)時(shí)CEUS軟件，探頭頻率1～6 MHz，造影劑均使用意大利BRACCO公司生產(chǎn)的SonoVue。對(duì)于多發(fā)病灶，選取二維常規(guī)超聲中圖像最清晰的病灶，進(jìn)入造影模式，經(jīng)肘靜脈團(tuán)注法注射造影劑2.4 mL，然后快速注入5 mL 0.9% NaCl溶液沖洗管套針。觀察所選取病灶的造影表現(xiàn)，包括病灶增強(qiáng)開(kāi)始時(shí)間、達(dá)峰時(shí)間、開(kāi)始減退時(shí)間及動(dòng)脈期病灶增強(qiáng)方式和不同時(shí)期的特點(diǎn)。將不同時(shí)期分為動(dòng)脈期（0～40 s）、門靜脈期（41～120 s）、延遲期（＞120 s）。每個(gè)病灶持續(xù)觀察5～10 min，圖像均用超聲儀器全程同步錄像并存盤，如需重復(fù)造影則兩次間隔時(shí)間＞15 min。最后，將造影資料全程回放，由2名高年資超聲科醫(yī)師進(jìn)行分析并作出判斷。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件，對(duì)兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

20例HEHE患者主要特點(diǎn)（表1～2）如下。二維超聲上全部患者病灶均為多發(fā)，7例出現(xiàn)不同程度的脂肪肝背景。8個(gè)病灶表現(xiàn)為低回聲，12個(gè)病灶表現(xiàn)為稍低回聲，5個(gè)病灶表現(xiàn)為等回聲，6個(gè)病灶表現(xiàn)為高回聲，共選取31個(gè)病灶進(jìn)行CEUS。31個(gè)病灶平均增強(qiáng)開(kāi)始時(shí)間為（15.5±5.3）s，達(dá)峰時(shí)間為（20.1±6.6）s，等回聲時(shí)間為（22.8±4.1）s，開(kāi)始減退時(shí)間為（27.0±9.1）s，明顯低回聲時(shí)間為（37.0±13.8）s。在增強(qiáng)方式上，動(dòng)脈期16個(gè)病灶表現(xiàn)為整體增強(qiáng)，8個(gè)病灶表現(xiàn)為樹(shù)枝樣增強(qiáng)（圖1），7個(gè)病灶表現(xiàn)為環(huán)狀增強(qiáng)。在增強(qiáng)時(shí)相上，11個(gè)病灶快于周圍正常肝實(shí)質(zhì)增強(qiáng)，20個(gè)病灶與周圍正常肝實(shí)質(zhì)同步增強(qiáng)。在增強(qiáng)強(qiáng)度達(dá)峰值時(shí)，13個(gè)病灶與周圍正常肝實(shí)質(zhì)強(qiáng)度相等，10個(gè)病灶高于周圍正常肝實(shí)質(zhì)，8個(gè)病灶低于周圍正常肝實(shí)質(zhì)；23個(gè)病灶增強(qiáng)均勻，8個(gè)病灶增強(qiáng)不均勻。門靜脈期及延遲期31個(gè)病灶均減退呈低回聲改變。

43例HCC患者主要特點(diǎn)（表1～2）如下。二維超聲上11例患者多發(fā)，32例患者單發(fā)，38例患者出現(xiàn)不同程度的肝硬化背景。共選取43個(gè)病灶觀察，18個(gè)病灶表現(xiàn)為低回聲，7個(gè)病灶表現(xiàn)為稍低回聲，1個(gè)病灶表現(xiàn)為等回聲，8個(gè)病灶表現(xiàn)為高回聲，9個(gè)病灶表現(xiàn)為混合回聲。43例患者均選取1個(gè)病灶進(jìn)行CEUS，43個(gè)病灶平均增強(qiáng)開(kāi)始時(shí)間為（17.9±3.9）s，達(dá)峰時(shí)間為（24.6±5.2）s，等回聲時(shí)間為（35.2±10.5）s，開(kāi)始減退時(shí)間為（66.7±35.8）s，明顯低回聲時(shí)間為（92.3±41.6）s。在動(dòng)脈期增強(qiáng)方式上，41個(gè)病灶表現(xiàn)為整體增強(qiáng)，1個(gè)病灶表現(xiàn)為環(huán)狀增強(qiáng)，1個(gè)病灶表現(xiàn)為樹(shù)枝樣增強(qiáng)。41個(gè)病灶快于周圍正常肝實(shí)質(zhì)增強(qiáng)，2個(gè)病灶與周圍正常肝實(shí)質(zhì)同步增強(qiáng)。在增強(qiáng)強(qiáng)度達(dá)峰值時(shí)，38個(gè)病灶高于周圍正常肝實(shí)質(zhì)，5個(gè)病灶與周圍正常肝實(shí)質(zhì)強(qiáng)度相等；27個(gè)病灶增強(qiáng)均勻，16個(gè)病灶增強(qiáng)不均勻。門靜脈期14個(gè)病灶呈等回聲，8個(gè)病灶呈稍低回聲，21個(gè)病灶呈低回聲；延遲期6個(gè)病灶呈等回聲，8個(gè)病灶呈稍低回聲，29個(gè)病灶呈低回聲。

在動(dòng)脈期增強(qiáng)方式上，HCC與HEHE之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在峰值強(qiáng)度上，HCC與HEHE之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在增強(qiáng)時(shí)相上，HCC與HEHE之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在減退時(shí)間上，HCC與HEHE之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在增強(qiáng)均勻程度上，HCC與HEHE之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

圖 1 男，30歲，二維圖像上表現(xiàn)為低回聲，注射造影劑后，12 s病灶內(nèi)部開(kāi)始與周圍正常肝實(shí)質(zhì)同步增強(qiáng)，表現(xiàn)為樹(shù)枝樣增強(qiáng)，

表 1 HEHE和HCC的增強(qiáng)時(shí)間特點(diǎn)

表 2 HEHE和HCC的增強(qiáng)特點(diǎn)（病灶個(gè)數(shù)）

3 討 論

HEHE是罕見(jiàn)發(fā)生于肝臟的間葉來(lái)源腫瘤，惡性潛能在肝血管瘤與肝血管肉瘤之間。好發(fā)于30～40歲，女性稍多見(jiàn)［3-4］。無(wú)特殊臨床表現(xiàn)，多為右上腹痛、腹部不適及腹脹等［5］，個(gè)別患者可出現(xiàn)Budd-Chiari綜合征［6］。其病因及發(fā)病機(jī)制均不明確，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)及腫瘤標(biāo)記無(wú)特殊性。本組HEHE患者AFP均正常，僅1例CEA輕度升高，與以往報(bào)道基本一致［7］。大多數(shù)患者于體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，術(shù)前常被誤診為HCC、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌、轉(zhuǎn)移性肝癌等其他惡性腫瘤［4-5］。HEHE的確診依靠組織病理學(xué)及免疫組織化學(xué)，大體標(biāo)本呈灰黃色或灰白色，質(zhì)地較韌，組織病理上腫瘤細(xì)胞主要由樹(shù)突狀細(xì)胞和上皮樣細(xì)胞組成，部分細(xì)胞內(nèi)可見(jiàn)空泡，內(nèi)含紅細(xì)胞，類似于印戒樣細(xì)胞，形成特征性的胞質(zhì)內(nèi)血管分化，證明了其血管源性。Dietze等［8］將其分為3種病理類型。① 周圍型：腫瘤細(xì)胞主要集中于肝組織周圍，中央為腫瘤細(xì)胞較少的纖維硬化區(qū)；② 細(xì)胞型：腫瘤細(xì)胞與萎縮的肝細(xì)胞、纖維組織混雜在一起；③ 瘢痕型：稀疏的腫瘤細(xì)胞散在分布于致密的纖維組織內(nèi)。大多數(shù)HEHE患者中，3種病理類型可以交叉混合，而不同病理類型可以互相轉(zhuǎn)化。不同的病理類型決定了病灶增強(qiáng)方式的不同。HCC是最常見(jiàn)的肝臟惡性腫瘤，其他肝臟腫瘤常被誤診為HCC，而HEHE又是發(fā)病率極低的肝臟腫瘤之一，因此需要鑒別HEHE與HCC之間CEUS特征的不同點(diǎn)，以防止將HEHE誤診為HCC。近幾年來(lái)肝癌的發(fā)病率逐年上升，且多發(fā)生于乙型肝炎病毒攜帶者，臨床上男性較多見(jiàn)，AFP大多升高［9］。本組患者中有60.5%（26/43）AFP升高，與HEHE不同，且本組HEHE患者年齡明顯較HCC小。

本組HEHE患者全部表現(xiàn)為多發(fā)病灶，與之前報(bào)道一致［5,10-11］，但肝臟質(zhì)地正常，病理上均未出現(xiàn)肝硬化，二維超聲表現(xiàn)上病灶回聲多以低或稍低常見(jiàn)；而大多數(shù)HCC患者病灶為單發(fā)，且出現(xiàn)不同程度的肝硬化，病灶回聲較多樣復(fù)雜。在CEUS上，HCC多以整體增強(qiáng)為主，而HEHE增強(qiáng)方式較多樣，雖以整體增強(qiáng)最多見(jiàn)，但環(huán)狀增強(qiáng)及樹(shù)枝樣增強(qiáng)比例明顯較HCC高。之前Dong等［12］報(bào)道25例HEHE患者中出現(xiàn)17例環(huán)狀增強(qiáng)，比例明顯高于本組，推測(cè)可能與病理學(xué)分型不同有關(guān)，也可能與兩項(xiàng)研究病例數(shù)均較少不具有代表性相關(guān)。在增強(qiáng)時(shí)相上，本組HCC以動(dòng)脈期病灶快速增強(qiáng)，門靜脈期及延遲期快速減退的“快進(jìn)快出”常見(jiàn)，與以往報(bào)道一致［9］；而HEHE以動(dòng)脈期與肝實(shí)質(zhì)同步增強(qiáng)，門靜脈期及延遲期快速減退的“同進(jìn)快出”多見(jiàn)，且發(fā)現(xiàn)HEHE減退速度明顯快于HCC。在門靜脈期及延遲期HEHE病灶全部快速減退表現(xiàn)為低回聲；而小部分HCC仍呈等回聲或減退較緩慢，可能與HCC的分化程度相關(guān)，分化程度較高的HCC呈“慢出”型［13-14］。在病灶增強(qiáng)強(qiáng)度達(dá)峰值時(shí)，HEHE以等增強(qiáng)較多見(jiàn)，部分甚至呈低增強(qiáng)，可能與HEHE為低中度惡性腫瘤血供不豐富相關(guān)；而大多數(shù)HCC呈高增強(qiáng)，少數(shù)不典型呈等增強(qiáng)表現(xiàn)。此時(shí)兩者增強(qiáng)均勻度并無(wú)差異，不能以此鑒別。之前有部分研究［15-16］發(fā)現(xiàn)，HEHE的CEUS以同步增強(qiáng)為主，增強(qiáng)程度為輕度，此點(diǎn)與本組HEHE特點(diǎn)基本一致，但尚需大樣本資料進(jìn)一步論證。

綜上所述，HEHE患者較HCC患者年輕，女性比例較高，腫瘤標(biāo)記如AFP等一般數(shù)值正常，臨床情況較好；二維超聲上HEHE病灶多發(fā)比例明顯較HCC高，肝臟質(zhì)地多不伴有肝硬化背景，且病灶二維回聲較HCC均勻；在CEUS上，HEHE多為“同進(jìn)快出”模式，而HCC多為“快進(jìn)快出”模式，HCC減退時(shí)間慢于HEHE；在增強(qiáng)程度達(dá)峰值時(shí)，HEHE多為等增強(qiáng)或低增強(qiáng)，而HCC大多為高增強(qiáng)。本研究結(jié)果顯示，CEUS可以為臨床無(wú)創(chuàng)性鑒別HCC與HEHE提供依據(jù)。本研究存在一定的局限性，如樣本量偏少，且全部造影特點(diǎn)為肉眼判斷，未做定量分析，有待后續(xù)大樣本進(jìn)一步研究。