磁共振擴散峰度成像對前列腺癌診斷價值的Meta分析

李宏偉，蔣小鳳，王 朗，劉 川，王 姚，徐曉雪，楊漢豐，杜 勇

1. 川北醫學院附院醫院放射科，四川 南充 637000；2. 綿陽市第三人民醫院放射科，四川 綿陽 621000；3. 南部縣中醫醫院放射科，四川 南充 637399

近年來，前列腺癌的發病率逐年上升，成為男性常見惡性腫瘤之一，嚴重影響男性健康。歐洲聯盟癌癥死亡率預測表明，前列腺癌死亡率居第3位［1］。前列腺癌常合并前列腺增生，兩者之間具有相似的臨床表現，血清前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)檢查及直腸指檢是常用方法之一，但早期難以檢出［2］。相比于擴散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）和擴散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI），擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）能提供更多參數，反映更豐富的組織信息，從而更好地進行早期診斷和鑒別，輔助制訂治療方案，改善預后。目前，國內外采用DKI診斷前列腺癌的研究較多，但診斷價值報道不一，且對其優缺點缺乏綜合性評價［3-9］。本研究采用Meta分析方法客觀評價DKI對前列腺癌的診斷價值，旨在為后續研究和臨床決策提供循證醫學證據。

1 資料和方法

1.1 資料來源

計算機檢索PubMed、EMBASE、EBSCO、Cochrane Library、CNKI、CBM及維普數據庫自建庫以來至2017年7月31日國內外公開發表的關于DKI應用于前列腺癌診斷的中英文文獻，目標研究對象為人類，所查文獻包括學術性期刊論文、學位論文及會議論文。中文檢索詞包括：DKI、擴散峰度成像、彌散峰度成像、前列腺癌、前列腺腫瘤；英文檢索詞包括：diffusion kurtosis imaging、DKI、prostate、cancer、carcinoma。由2名評價員獨立進行檢索，如遇分歧經討論確定。

1.2 文獻納入及排除標準

納入標準：① 納入文獻為中文或英文；②研究目的為評價DKI對前列腺外周帶癌性組織與非癌組織的鑒別診斷價值，非癌組織包括正常組織或良性組織；③ 以病理學檢查結果為金標準；④ 前瞻性或回顧性研究；⑤ 樣本量＞20例；⑤ 能直接或間接提取四格表數據，其中包括真陽性數（true positive，TP）、假陽性數（false positive，FP）、假陰性數（false negative，FN）和真陰性數（true negative，TN）。排除標準：① 綜述、述評、個案報告類文獻及尚未公開發表的文章；② DKI診斷前列腺癌數據不充足、無關或重復的研究。

1.3 文獻資料提取和質量評價

由2名評價員獨立提取資料，有意見分歧時，討論協商達成一致，對于缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時，首先通過閱讀文題和摘要進行初篩，然后進一步閱讀全文進行復篩，以決定是否最終納入。每項研究提取的信息包括第一作者、發表時間、作者所在國家、研究對象的平均年齡、樣本量、研究類型（前瞻性或回顧性）、MRI設備生產廠家、磁場強度、成像線圈、擴散敏感因子（b值）、Kapp值及四格表等。文獻質量評價根據QUADAS條目［10］進行質量評價，每個研究逐條按照“是”“否”“不清楚”進行評價。

1.4 統計學處理

采用meta-Disc 1.4和Stata 12.0軟件進行Meta分析，首先用Q檢驗和I2值進行異質性檢驗，若P＞0.05、I2＜50%表明無明顯異質性，若P＜0.05、I2＞50%表明存在明顯異質性。如果合并的效應量具有異質性，采用回歸分析尋找異質性來源，通過Spearman相關分析檢驗有無閾值效應引起的異質性，選擇對應效應模型進行統計學處理，計算合并靈敏度、特異度、陽性似然比、陰性似然比及診斷試驗比值比（diagnostic odds ratio，DOR）。此外，采用Deeks對稱性檢驗檢測發表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果

按照檢索詞初步檢索文獻109篇，按照納入標準和排除標準閱讀文題和摘要，并查閱全文進行篩選，最終共納入7篇文獻［3-9］進入Meta分析，其中4篇英文文獻，3篇中文文獻（文獻篩選流程見圖1）。

圖 1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征與質量評價

納入的7篇文獻共包含409例患者，804個感興趣區（region of interest，ROI），其中癌灶436個，均經病理或長期隨訪證實。納入文獻的基本特征見表1，各項研究的特征總結見表2。參照QUADAS質量評價表14個條目對納入文獻進行質量評價，其中2篇文獻對納入和排除標準定義不清楚，3篇文獻對金標準試驗操作的可重復性描述不清楚，3篇文獻對病理檢測與待檢驗試驗是否實行雙盲法未明確。7篇文章均滿足10個以上評價標準，可認為納入文獻具有較高的質量。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 異質性及發表偏倚

Q檢驗和I2值顯示，P=0.227，I2=26.5%（＜50%），提示納入研究間異質性較低（圖2）；檢驗發表偏倚并繪制Deeks漏斗圖（圖3），進行定量分析，結果顯示差異無統計學意義（P=0.797），提示不存在發表偏倚。

2.3.2 合并分析結果

綜合上述文獻，以約登指數確定最佳診斷閾值。根據金剛等［5］的研究結果，當診斷閾值=1.13時，約登指數最大，其鑒別診斷前列腺癌與外周帶非癌組織的效能最佳；前列腺癌灶組織的Kapp值顯著高于非癌組織（合并標準均數差為2.32，95% CI：2.130～2.510，P=0.000）。DKI對前列腺癌的診斷價值合并靈敏度為0.943[95% CI：0.915～0.962]，特異度為0.917 [95%CI：0.829～0.962]，DOR為181.803 [95% CI：65.267～506.419]，陽性似然比為11.365 [95% CI：5.287～24.427]，陰性似然比為0.063 [95% CI：0.041～0.096]，受試者工作特征曲線的曲線下面積（area under curve，AUC）為0.96 [95% CI：0.94～0.97]（圖4～8）。

表 1 納入研究的基本特征

表 2 各項研究的特征總結

圖 2 DKI診斷前列腺癌的森林圖

圖 3 DKI診斷前列腺癌的發表偏倚漏斗圖

圖 4 DKI診斷前列腺癌靈敏度的Meta分析

圖 5 DKI診斷前列腺癌特異度的Meta分析

圖 6 DKI診斷前列腺癌陽性似然比的Meta分析

圖 7 DKI診斷前列腺癌陰性似然比的Meta分析

圖 8 DKI診斷前列腺癌ROC曲線的Meta分析

3 討 論

隨著人口老齡化的加速及飲食結構的改變，近年來前列腺癌的發病率及檢出率逐年上升。目前，前列腺癌的主要影像學檢查方法包括CT、MRI及經直腸超聲掃描。CT主要用于評價前列腺癌有無淋巴結、骨骼等遠處轉移，經直腸超聲掃描主要用于超聲引導下穿刺活檢，但上述檢查對前列腺診斷價值有限。常規MRI診斷前列腺癌的主要依據：T2WI呈低信號、邊界模糊及形態不規則、DWI擴散受限、動態增強掃描早期明顯強化［11］，但良性病變如感染、纖維化、梗死及術后出血等也可以表現為T2WI低信號、DWI擴散受限，導致T2WI、DWI診斷前列腺癌假陽性率較高。為了更好地反映微觀組織的復雜結構，Jenson于2005年提出DKI技術［12］，它是DWI技術和DTI技術的延伸，能更加敏感而準確地反映組織微結構的復雜程度［13］。近年來有關DKI在前列腺癌診斷方面的研究報道較多，證實DKI有助于提高前列腺癌診斷的靈敏度及特異度［3-9］。但各文獻報道的DKI靈敏度和特異度及診斷參數存在差異，且目前對DKI用于前列腺癌診斷的Meta分析未見報道，因此本研究旨在通過Meta 分析探討DKI對前列腺癌的診斷價值。

本研究采用診斷性試驗Meta分析推薦的報告規范［14］，共納入7項研究。結果顯示，DKI在前列腺癌診斷方面具有較好的靈敏度（0.943）及特異度（0.917），總體準確率較高，受試者工作特征曲線的AUC為0.96。從靈敏度、特異度、陰性似然比、陽性似然比、DOR及AUC等綜合考慮，DKI相比于其他檢查方法如超聲、CT、DWI-MRI、動態對比增強MRI（dynamic contrastenhanced MRI，DCE-MRI），對前列腺的診斷具有更高的準確率［15-16］，本研究結果具有一定的可靠性。此外，前列腺癌灶組織的Kapp值顯著高于非癌組織(合并標準均數差為2.32，95% CI：2.130～2.510，P= 0.000）。前列腺癌組織與非癌組織的差異主要由兩者生物學行為及病理特征所決定。前列腺發生癌變后，雖然整體結果破壞較輕，但病變組織微環境具有明顯變化，腫瘤組織內細胞密度增大，細胞異型性明顯，腫瘤細胞排列更緊密，導致腺體及間質內空隙明顯減少，水分子擴散限制較明顯［17-18］。Kapp是DKI最具代表性的參數，是衡量組織結構復雜程度的指標［13］，組織結構越復雜，ROI差異越大，Kapp值越大，故本研究中前列腺癌Kapp值顯著高于非癌組織。

本研究納入的7篇文獻中，MRI場強均為3.0 T，DKI掃描序列均采用EPI，測量Kapp值，不存在MRI場強及掃描序列不同、參數值不同的亞組分析。關于DKI診斷前列腺癌的靈敏度和特異度，各家報道存在差異。分析原因，可能是：① 本研究7篇文章采用的b值不同，Kapp測量值存在差異；② 描畫ROI受操作者主觀影響，研究對象選擇也可能存在偏倚，部分研究表明年齡對Kapp值存在一定影響［19］；③ 7篇文獻中均采用3.0 T MRI，但生產廠家、型號及使用線圈不一樣，可能導致靈敏度及特異度、Kapp值存在差異。從本研究Deek漏斗圖結果來看，基本對稱，有兩篇文章的偏移度相對較大，可能與研究設計不完整、患者納入標準存在偏倚有關。

本研究采用Meta分析軟件進行統計分析，克服了單個研究中樣本量較小的缺點，消除了病例年齡、地域性及研究設計等方面的差異，增加了結果的可信度。本研究也存在以下不足：① 采用的相關文獻較少，研究多局限于前列腺癌與非癌組織的比較，且未對非癌組織進一步分組比較。② 由于納入文獻有限，未與其他檢查（如DWIMRI、DCE-MRI等）進行直接對比分析，不能確定DKI對前列腺癌的診斷價值高于DWI-MRI或DCE-MRI。

綜上所述，對于前列腺癌的診斷，DKI具有較高的準確率，可作為前列腺癌篩查的重要方法之一。由于受納入研究質量和數量的限制，上述結論尚需開展更多高質量的研究予以驗證。