慢性阻塞性肺疾病合并肺炎患者凝血功能的變化

許 文，楊 華

慢性阻塞性肺疾病(Chronicobstructivepulmonarydisease，COPD)，簡稱慢阻肺，是由于有毒顆粒或氣體作用導致氣道和(或)肺泡的破壞形成的，主要表現為持續呼吸道癥狀和不可逆氣流受限的全身性涉及多器官系統損害的復雜疾病，其對全身健康狀況存在廣泛影響[1, 2]。社區獲得性肺炎(communityacquiredpneumonia，CAP)是醫院外獲得的感染性肺實質炎癥，包括具有明確潛伏期的病原體并在平均潛伏期內發病的肺炎，是老年患者重要的死亡原因之一[3]。呼吸道細菌感染使慢阻肺進入急性加重期，反復急性加重使肺功能下降加劇，患者生活質量受嚴重影響，同時患者免疫力下降，容易合并肺炎[4]。肺炎是導致慢阻肺患者入院的主要因素，且合并肺炎患者并發癥多，也是導致患者死亡的常見原因[5]。慢阻肺急性加重導致患者缺氧、系統性炎癥加重，血管內皮損傷，血小板聚集，激活凝血系統，使血液處于高凝狀態[6]。目前慢阻肺急性加重期患者伴有高凝及纖溶亢進態已被臨床醫生熟知，但關于COPD合并肺炎患者凝血功能變化報道較少，本文就此進行探索，為臨床診治提供參考。

1資料與方法

1.1納入與排除標準 納入標準：⑴慢阻肺符合中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》標準[7]及慢性阻塞性肺疾病急性加重診治專家組制定的《慢性阻塞性肺疾病急性加重診治中國專家共識(草案)》[8]；⑵肺炎診斷符合《中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)》[9]。排除標準：⑴合并高血壓、糖尿病、血液系統疾病、嚴重肝腎功能疾病、腫瘤等疾病患者；⑵2周內口服或靜脈使用糖皮質激素者；⑶3月內有手術或外傷者；⑷凝血功能障礙者；⑸2周內有抗凝及抗血小板聚集藥物使用者。

1.2研究對象一般資料 選取2016年9月至2017年8月于我院診治的COPD患者120例，所選取患者均經臨床診斷明確，依據病史及胸部X線或CT分是否合并肺炎分為COPD并肺炎組(n=54)和AECOPD組(n=66)，并選擇同期于我院健康體檢中心行健康體檢者50例作為健康對照組。AECOPD并肺炎組中男33例，女21例，年齡61-79歲，平均(69.8±8.6)歲；AECOPD組男40例，女26例，年齡60-81歲，平均(70.1±9.0)歲；對照組中男30例，女20例，年齡60-80歲，平均(71±8.8)歲。3組資料在性別、年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3檢測指標及方法 采用Sysmex(日本希森美康)XN-10全自動血細胞分析儀檢測白細胞計數(WBC)、中性粒細胞百分數(NEUT%)、血小板(PLT)；Stago(法國思塔高)STA-EVOLUTION全自動血凝分析儀檢測血漿纖維蛋白原(Fbg)、血漿凝血酶原時間(PT)、血漿凝血酶時間(TT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)；日立7600-020全自生化分析儀檢測C-反應蛋白(CRP)、D-二聚體(D-D)；Radiometer(丹麥雷度)AQT90FLEX免疫分析儀檢測降鈣素原(PCT)；JAEGER(德國椰格)MS-10S肺功能檢測儀檢測用力肺活量(FVC)、第一秒用力呼氣容積(FEV1)；Radiometer(丹麥雷度)ABL90FLEX血氣分析儀檢測血氣指標PaO2、PaCO2。

2結 果

2.1三組患者凝血指標比較COPD并肺炎組D-D、Fbg高于AECOPD組和對照組，且AECOPD組高于對照組(P<0.05)；COPD合并肺炎組、AECOPD組PT水平高于對照組(P<0.05)，COPD合并肺炎組與AECOPD組比較差異無統計學意義(P>0.05)；三組間APTT、PLT、TT水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 三組患者凝血指標比較

2.2三組患者炎癥指標比較COPD并肺炎組WBC、NEUT%、PCT、水平高于AECOPD組和對照組(P<0.05)，COPD合并肺炎組與AECOPD組比較差異無統計學意義(P>0.05)；COPD并肺炎組CRP水平高于AECOPD組和對照組，且AECOPD組高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 三組患者炎癥指標比較

2.3三組患者肺功能及血氣指標比較COPD并肺炎組、AECOPD組FEV1、FEV1/FVC低于對照組(P<0.05)，COPD并肺炎組低于AECOPD組(P<0.05)。COPD并肺炎組PaO2低于AECOPD組，PaCO2高于AECOPD組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 三組患者肺功能及血氣指標比較

3討 論

全球人口COPD的患病率和死亡率較高，全球COPD的患病率達8.9%-11.7%[10, 11]，是僅次于腫瘤、心血管疾病及腦血管疾病的第四大致死性疾病，并具有逐年上升趨勢，預計到2020年將成為全球第三大致死性疾病[12]。COPD患者在其病程中，反復出現急性加重，中位發作頻率為2.4-3次/年，慢阻肺急性加重可對COPD患者的自然病程產生諸多不利影響，是導致患者病情加重的常見危險因素，是患者住院和死亡的主要原因，且COPD反復發生急性加重可導致肺功能迅速惡化，患者的生活治質量嚴重下降，經濟負擔加重及病死率增加[4, 13]。研究顯示，慢阻肺急性加重的誘因中下呼吸道感染占80%，并且其中40%-50%為細菌感染[14, 15]，同時慢阻肺患者生理機能降低，免疫功能低下，呼吸道防御能力明顯下降，更容易發生感染[16]，因此，可以認為慢阻肺患者尤其是急性加重期常合并肺炎。COPD急性加重是以小氣道病變為主，終末氣道病變不顯著，而COPD合并肺炎時，其病變不僅累積小氣道，還可累積肺泡管、肺泡及肺間質。本研究結果顯示COPD合并肺炎患者肺功能FEV1及FEV1/FVC明顯低于單純AECOPD，PaO2明顯低于AECOPD，PaCO2明顯高于AECOPD，這說明COPD合并肺炎患者存在明顯的呼吸功能下降、低氧血癥和高碳酸血癥，因此COPD合并肺炎患者存在的病情較單純AECOPD更加嚴重。有研究顯示FEV1%是慢阻肺并發肺炎患者病情發展的重要危險因素[17]，應盡早對COPD并肺炎患者進行呼吸干預，降低患者不良預后風險。

研究顯示炎癥反應是COPD發病的中心環節，參與了COPD及COPD合并肺炎的全部過程[18]。炎性指標水平與細菌感染存在相關性，是評價細菌感染的重要指標。CRP、WBC、NEUT%、PCT等是臨床常用的炎癥指標。WBC、NEUT%，受較多因素影響，特異性低，在應激狀態、創傷、惡性腫瘤等情況可出現升高。CRP是一種非特異性炎性因子，在體內腫瘤壞死因子和白介素等炎癥因子的刺激下合成增加，在不同類型感染性疾病及自身免疫性疾病均可出現不同程度升高。PCT是無激素活性的降鈣素的前體物質，經細胞內蛋白水解酶水解為降鈣素后發揮抗炎調節功能，其含量受體內其他激素分泌影響較小，在健康人體內PCT水平很低。當細菌感染時，PCT水解為降鈣素受抑制，釋放入血水平增高，細菌感染24小時達峰濃度[19]，且PCT水平的高低與細菌感染的嚴重程度呈正相關[20]，同時PCT水平在非特異性炎癥、腫瘤及自身免疫性疾病等情況下升高不明顯，其可作為判斷COPD是否合并肺炎的重要指標。本研究發現，COPD合并肺炎患者炎癥指標明顯高于單純AECOPD患者。因此可認為COPD合并肺炎患者炎癥較AECOPD患者嚴重，存在明顯的應激損害反應，與既往研究結果相似[21]。

慢阻肺穩定期患者長期缺氧，可出現代償性紅細胞在增多，血液粘滯度增高；當慢阻肺處于急性加重期時，患者炎癥加重，體液丟失，血液濃縮血液粘滯度明顯升高，紅細胞聚集性增強，易導致血液的凝固性增加，從而發展為血栓前狀態[22]。AECOPD、COPD合并肺炎患者存在Fbg升高和PT水平升高，且COPD合并肺炎患者Fbg高于單純AECOPD患者，PT水平兩組患者中比較無差異，這說明AECOPD、COPD合并肺炎患者存在顯著得的凝血功能異常。PT主要反應外源性凝血功能。AECOPD、COPD合并肺炎患者體內存在缺氧、炎癥介質釋放、細菌內毒素，導致血管內皮細胞損傷和功能紊亂[23]。內皮細胞是凝血、纖溶的調控中心，其功能受損可直接影響凝血、纖溶平衡。受損后的內皮細胞vWF、組織因子(TF)表達及釋放增加，內皮下組織暴露，在鈣離子存在的條件下，活化FⅦ，啟動外源性凝血系統，導致凝血或纖溶系統活化[24]。纖維蛋白原(Fbg)是由肝臟實質細胞合成，是凝血系統的重要蛋白之一，是凝血過程中凝血因子相繼激活的最終底物，具有止血、介導血小板聚聚、影響血液粘度等功能，纖維蛋白原增高也是血液高凝狀態的重要指標之一[25]，因此AECOPD、COPD合并肺炎患者存在明顯的高凝狀態，既往研究顯示[26,27]，慢阻肺急性加重患者存在顯著的高凝狀態，本研究結果與之相似，同時本研究結果表明COPD合并肺炎患者高凝狀態較單純AECOPD患者嚴重。應用肝素等抗凝治療后，可緩解血液高凝狀態，防止肺內血栓形成，改善肺部循環狀態，促進肺部毛細血管氣體交換，達到改善肺功能、缺氧及酸中毒的作用[28]。D-D是纖溶酶原激活后降解交聯的纖維蛋白多聚體的一種特異性降解產物，是一個特異性的纖溶過程標記物，可早期提示體內存在繼發性纖溶，同時也是體內高凝狀態的分子標記物之一[29]。本研究結果顯示，AECOPD、COPD合并肺炎患者D-D明顯高于健康對照組，且COPD合并肺炎患高于單純AECOPD患者，這說明在AECOPD、COPD合并肺炎患者不僅存在高凝狀態而且存在纖溶功能亢進，且COPD合并肺炎患者纖溶功能亢進強于單純AECOPD患者。D-D水平的升高提示患者凝血酶活性增加及血管內纖維溶解、血栓形成，導致肺栓塞風險增加。因此，在監測COPD合并肺炎患凝血功能的同時，對纖溶指標的檢測和分析，對全面評估患者病情、及時采取適當的干預措施、改善患者預后具有重要作用。

綜上所述，COPD合并肺炎患者體內存在顯著的炎癥反應、高凝狀態和纖溶功能亢進，臨床工作中應對患者凝血、纖溶及炎癥指標進行全面及時的監測，及時采取恰當的干預措施，提高治療效果、改善患者的預后。由于本研究病例數量有限，病例入組可能存在選擇偏倚，故結論存在局限性，尚有待于今后大樣本、嚴格設計的深入研究進一步驗證。