枸櫞酸鉀鈉固體飲料的研制及其尿液堿化功能測定

◎ 鄧宇薇，郝雪明，朱 瑤，孫雅琴，程澤能

（1.中南大學湘雅藥學院藥劑學系，湖南 長沙 410013；2.湖南慧澤特醫食品有限公司，湖南 長沙 410013）

隨著人民生活質量的提高和飲食結構的改變，高蛋白、高脂肪及高嘌呤食品在居民膳食中比例不斷增加，導致高尿酸血患病率不斷上升，成為危害國民健康的新隱患。在美國，有5%～10%的成年人患有高尿酸血癥；而在亞洲國家中，高達26.1%的男性與17.1%的女性罹患高尿酸血癥[1-2]。據調查，我國高尿酸血癥病人已達1.2億人，而且越來越年輕化，成為繼高血壓、高血脂、高血糖后的第四“高”。高尿酸血癥是一種慢性疾病，初期可能不會表現出任何癥狀，但是人體血尿酸長期處于居高不下的狀態，將會誘發其他疾病。大量研究表明，高尿酸血癥與冠狀動脈硬化性心臟病及慢性心力衰竭等密切相關[3-5]。高尿酸血癥所導致的泌尿系尿酸性結石的形成及對腎臟的損害發病率也在不斷增加，同時也是痛風發生的最直接病因[6-7]。

高尿酸血癥（Hyperuricemia）是一種常見的代謝性疾病，因嘌呤代謝障礙造成血尿酸（Serum uric acid，SUA）水平升高所引起[8]。其定義為：在正常嘌呤飲食狀態下，非同日2次空腹血尿酸水平男性血尿酸濃度超過420 μmol/L，女性血尿酸濃度超過350 μmol/L時，就可診斷為高尿酸血癥[9]。尿酸是嘌呤代謝產物，嘌呤的來源包括內源性生物合成和外源性攝入，兩者比例約為4∶1[6]。人體尿液中的尿酸存在非離子化（即游離尿酸）和離子化（即尿酸鹽）兩種形式，尿酸鹽的溶解度是尿酸的近20倍，尿酸在堿性環境中溶解度更高，有利于腎臟排泄，減少由尿酸沉積造成的腎臟損害[10-12]。高血尿酸患者及高嘌呤飲食人群的尿液pH往往低于健康人，因此在降尿酸治療的同時通過堿性藥物堿化尿液，使之保持在6.5左右，同時保持尿量，是預防和治療高血尿酸相關泌尿結石及腎臟病變的必要措施[13-14]。研究表明，國內93.9%的結石患者合并有低枸櫞酸性尿，且明顯高于國外已報道的數據（20%～60%）[15-16]。

研究表明，尿液中枸櫞酸濃度低，是尿石癥患者新發與復發的獨立危險因素，成為尿石癥患者最常見的生化異常之一。因此，枸櫞酸鉀在泌尿系結石，尤其是草酸鈣結石與尿酸結石的防治中，起著十分重要的作用[17-18]。枸櫞酸鉀同時也可作預防性服用，對部分排出結石的患者可以起到預防復發的作用，且能有效預防結石發生[19-20]。枸櫞酸鉀鈉合劑在臨床上是一種堿性藥物，主要用于尿路結石和原發性痛風的治療和預防[21-22]。對于高血尿酸癥人群的治療建議為合理飲食，增加每日排尿量，同時經食物或藥物堿化尿液，使尿pH值維持于6.2～6.9，可溶解尿酸鹽結晶[23-25]。本文研制的固體飲料以枸櫞酸鉀和枸櫞酸鈉為主要原料，配比用量參考食品營養強化劑國家標準中相關規定設計，并對其堿化尿液pH能力進行測定，以供高尿酸血癥及高嘌呤飲食人群日常飲用。

1 材料與方法

1.1 原料

檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、檸檬酸和木糖醇。

1.2 方法

1.2.1 工藝流程

原料→調配→混合→包裝。

1.2.2 產品質量標準

產品色澤應為白色，具有產品應有的滋味和氣味，無霉味及其他異味，水分每100 g≤5.0，微生物、污染物及致病菌均符合國家標準限量標準及產品企業標準。

1.2.3 試劑和儀器

枸櫞酸鉀鈉固體飲料，特依TM固體飲料，由湖南慧澤特醫食品有限公司提供；雷磁pH計、pH 5.2～7.4試紙。

1.2.4 產品尿液堿化能力測定

參與本次試驗的試驗對象為健康志愿者，他們應符合以下入選和排除標準。

1.2.4.1 入選標準

①健康狀況良好者，年齡≥18歲。②自愿簽署知情同意書。③無代謝性疾病，肝腎功能正常。④志愿者能夠與研究者作良好的溝通并能夠依照研究規定完成研究。

1.2.4.2 排除標準

①高鉀血癥患者、心力衰竭或嚴重心肌損害患者。②過敏史者。③試驗前2周服用過任何藥物者。

實驗方案經慧澤醫務室倫理委員討論通過，符合藥物臨床試驗質量管理規范。

1.2.4.3 試驗方法

試驗設計為4個周期（基礎值檢測期、試驗第1周期、洗脫期和試驗第2周期），試驗期為2 d，隨機、交叉試驗。試驗期間志愿者應統一飲食，不得飲用飲料及酒類，不得劇烈運動。健康志愿者隨機分為A、B兩組，隨機數見表1。飲用方案：A組第一周期飲用飲用水，第二周期飲用枸櫞酸固體飲料；B組第一周期飲用枸櫞酸固體飲料，第二周期飲用飲用水。

①基礎值檢測期：第1～2 d，于早、中、晚3餐后1 h各收集尿液1次，測定pH值并作為志愿者尿液pH的基礎值。②試驗第1周期：第3～4 d，于早上8:30、中午12:30及晚上6:00分別飲用500 mL特依固體飲料或者飲用水（pH為7.2），期間每隔2 h飲200 mL水，直至10 h。收集第3～4 d內全部中段尿液5～10 mL并放于-20 ℃冰箱預凍存，測定pH值并作為志愿者飲用飲料后的pH值。③洗脫期：1 d。④試驗第2周期：志愿者按照飲用方案飲用飲料，重復第1周期試驗。

試驗前后，對受試者進行體檢，體檢單位為三級甲等大型綜合性醫院，體檢項目包括尿常規、肝腎功能、尿尿酸、血電解質，并對測試前后體檢結果進行比較。

表1 隨機分配表

2 結果與分析

2.1 尿液酸堿值變化

按照試驗方法飲用特依固體飲料和飲用水后對尿液pH進行收集和測定，測定結果如圖1所示。

圖1 試驗者尿液pH變化結果圖

由圖1可知，A組受試者實驗1期飲用飲用水期間，尿液pH與原始基礎值無明顯變化，實驗2期飲用特依固體飲料后，尿液pH明顯變高，尿液得到明顯堿化。B組受試者試驗1期飲用特依固體飲料后，尿液pH有明顯升高，尿液明顯堿化，而在改為飲用水后，尿液pH恢復到原始基礎數值。結果表明，特依固體飲料對尿液pH有明顯堿化作用。

2.2 產品堿化尿液能力

按照試驗方法受試者一日3次飲用枸櫞酸鉀鈉固體飲料和飲用水后，對各時段的尿液進行采集并測定，與實驗前自身尿液pH基礎值進行對比，測定其堿化尿液能力。結果，見表2。

表2 試驗者各實驗階段尿液pH比較表

由表2可知，受試者飲用枸櫞酸鉀鈉固體飲料后的尿液pH與基礎值比較差異顯著，具有統計學意義（t=7.18，P=0.001），飲用飲用水后的尿液pH與基礎值比較差異無統計學意義（t=1.48，P=0.198）。由此表明，本枸櫞酸鉀鈉固體飲料有較好的堿化尿液能力。

2.3 安全性

試驗前后，對6名受試者進行體檢，體檢項目包括尿常規、肝腎功能、尿尿酸、血電解質。對檢測結果中的肌酐和血鉀水平進行了比較，結果見表3。

表3 實驗前后志愿者體檢結果表

試驗結束后，6名受試者各項體檢結果均正常。且由表3可知，6名志愿者在實驗期間飲用枸櫞酸鉀鈉固體飲料前后肌酐和血鉀水平均無明顯改變，均在正常值范圍內（肌酐正常值為57～111 μmol/L，血鉀正常值為3.5～5.3 mmol/L）。該結果表明，日常飲用枸櫞酸鉀鈉固體飲料不會對肝臟和血鉀含量造成影響。整個試驗期間，受試者無不良反應。綜上結果表明，本枸櫞酸鉀鈉固體飲料安全，可供日常放心飲用。

3 討論

本文所研制枸櫞酸鉀鈉固體飲料產品相關質量指標參考國家原料及添加劑標準，制定了質量企業標準，能夠確保產品質量及工藝穩定性。

人體體液的pH值處于相對穩定的動態平衡狀態，由食物來源及機體代謝產生的酸堿性物質進入血液后，可能會影響原有的平衡，讓人體體液pH發生改變。但人體中的血液緩沖體系、肺和腎臟等調節作用可以有助于機體盡快恢復相對平衡狀態[17]。酸堿失衡對人體健康危害極大，很多疾病與體液酸化有關[16，18]。

尿液中的枸櫞酸根離子被認為是鈣鹽結晶的阻斷劑，口服枸櫞酸鉀后，枸櫞酸在體內參與三羧酸循環，經過一系列脫水脫羧后生成α-酮戊二酸，并釋放二氧化碳產生碳酸氫根離子，當血液和尿液中碳酸氫根離子濃度升高時，血液和尿液中的pH上升，酸性尿得以改善，增加尿酸溶解度，促進尿酸的排泄，防止尿酸結晶石的形成[26]。三羧酸循環示意圖，如圖2所示。

圖2 三羧酸循環示意圖

有國外學者對89例合并低枸櫞酸性尿的含鈣結石患者進行隨訪后發現，長期服用枸櫞酸鉀能提升尿液pH值及尿枸櫞酸水平，使97.8%的患者結石形成率降低，79.8%得到緩解[27]。枸櫞酸與尿液中游離的鈣離子結合后形成枸櫞酸鈣絡合物，其溶解度較草酸鈣高，從而抑制草酸鈣晶體自發成核、生長、聚集，減緩草酸鈣結石形成，有助于清除和溶解已形成的結石[28]。

4 結語

近年來，世界范圍內高尿酸血癥及痛風的發病率呈逐年上升趨勢。因此，加強對抗高尿酸血癥及痛風食品的研發具有重要意義。目前，市面上對枸櫞酸鉀鈉的利用大多數為藥用制劑，口感較差，食品類別有少數泡騰片，其中的泡騰崩解劑含有碳酸氫鈉，對胃有一定的刺激作用。本產品未添加碳酸氫鈉，并且在枸櫞酸鉀鈉的基礎上添加了檸檬酸和木糖醇以綜合改善檸檬酸鹽的澀口感，木糖醇的添加不僅有益口腔衛生，并且對血糖不會造成影響。