高尿酸血癥與糖尿病

王歡 莫鵬

隨著經濟迅速發展，人們生活水平也隨之逐漸提高，高尿酸血癥的患病率正在逐漸增加，據統計，高尿酸血癥在歐洲和北美地區的患病率約2%～18%，近年來部分地區高達24%。高尿酸血癥在東方民族中曾比較少見，然而隨著經濟水平的日益發展，蛋白質類食品增加，日前高尿酸血癥和痛風的發病率已明顯升高，其中老年人尤為明顯。近年來，我國高尿酸血癥的患者率逐年上升，已達到10%左右。

2010年國際糖尿病聯盟（IDF）成員國統計數字顯示，6.4%的成年人為糖尿病患者，即2.85億人，預計這一數字在2030年將達到超過4.4億人，其中約85%～95%的患者為2型糖尿病患者。而中國人群糖尿病的患病率為9.7%，糖尿病前期的患病率為15.5%。在代謝性疾病患者中，合并高尿酸血癥的患者更多。糖尿病患者中有25%合并患有高尿酸血癥；高血壓患者中約35%患有高尿酸血癥。

尿酸代謝與糖代謝的關系

眾多國內外研究顯示，高尿酸血癥與多個靶器官的損害密切相關。尿酸鹽沉積于關節，會造成痛風性關節炎，最終導致關節變形；沉積于腎臟，則會導致痛風性腎病及尿酸結石的發生，甚至最終會引發尿毒癥。另外，尿酸鹽結晶會刺激血管壁，導致動脈粥樣硬化，最終引發冠心病、高血壓、腦卒中等；當尿酸鹽沉積于胰島，則可導致胰島β細胞功能損害，誘發和加重胰島素抵抗，引發糖代謝紊亂，最終導致糖尿病的發生。相關薈萃分析顯示，血尿酸每升高1毫克/分升，糖尿病發生的相對危險度增加65%。另一方面，2型糖尿病患者也容易形成高尿酸血癥，原因可能與腎臟尿酸排泄功能異常有關，會導致血尿酸生成增加，嘌呤分解代謝性增強。

研究發現，高血尿酸組胰島素水平明顯升高，而代謝綜合征的病理生理基礎是胰島素抵抗，在老年2型糖尿病患者中此現象更普遍。高水平胰島素可干擾腎近曲小管排泄鈉和降低血尿酸，進而導致水鈉潴留與高尿酸血癥。另外亦有研究表明，高尿酸血癥除了能引起痛風性關節炎和腎結石以外，還可加重2型糖尿病患者的代謝紊亂，預示和加重動脈粥樣硬化的發展，增加心腦血管事件的發生，是糖尿病慢性并發癥的危險因素和預告因子。

高尿酸血癥與糖尿病的研究和臨床發現

Lehto等研究發現高尿酸血癥是預測2型糖尿病患者發生腦血管病（中風）的重要指標，是致命和非致命腦血管意外的獨立高危因素，因此，WHO（世界衛生組織）已確定高尿酸血癥是腦血管疾病的獨立危險因素。因此，臨床上在控制2型糖尿病患者血壓、血糖、血脂和肥胖外，還應重視對高尿酸血癥的防控。

高尿酸血癥與糖尿病之間關系復雜，相互影響，可互為因果。高糖代謝導致尿酸增多主要與腎小管重吸收功能減退有關；同時血尿酸升高可嚴重影響血糖代謝，其相關機制包括氧化應激、炎性反應、下調血清脂聯素（APN）水平等方面。

傳統降糖方案中，無論是口服降糖藥還是注射胰島素，大多數僅對降低血糖水平有效，但對于胰島β細胞功能、血尿酸水平改善等方面效果不明顯。近年來有研究發現，對血糖升高且合并高尿酸血癥的患者應用艾塞那肽治療，能夠達到與別嘌呤醇相同的降尿酸效果。另外，艾塞那肽治療組在恢復胰島功能、心血管危險及降低體質量方面明顯優于對照組，可顯著減低2型糖尿病患者的空腹、餐后血糖及糖化血紅蛋白（HhAlc），且不增加低血糖的風險，不影響肝、腎功能。同時，通過減輕體質量、升高血清脂聯素（APN）水平，降低尿酸，避免痛風發作，全面調節患者的代謝指標，達到2型糖尿病患者的綜合治療指標，值得臨床積極推廣。

治療高尿酸血癥不僅僅是以降低血尿酸為目的，還應注重于糖尿病發生風險的預防。高尿酸狀態下，尿酸鹽沉積不僅會導致痛風發作，也可導致代謝綜合征、2型糖尿病等疾病的發生，從而降低人們生活質量并嚴重影響生命健康。現階段生活水平提高，不良飲食習慣如高果糖飲食或藥物及酒精均可導致高尿酸血癥，而高尿酸血癥可引起糖代謝異常。既往的研究表明，PKD2和ABCG2基因在歐洲人群眾發生痛風起到重要作用，其中PKD2基因rs2728109不同基因型攜帶者血糖水平差異明顯；另外一項對199例正常糖耐量患者的研究顯示，尿酸相關基因SFI rs696458與2型糖尿病發生風險有關。另外，高尿酸血癥與胰島素抵抗關系密切，高尿酸血癥是胰島素抵抗的獨立危險因素，機制可能為NLRP3炎性反應小體途徑及氧化應激途徑和慢性炎癥反應。

除降低血尿酸外，還應對癥治療

應用別嘌呤醇降低尿酸可以改善無癥狀高尿酸血癥患者的全身炎性反應以及胰島素抵抗狀態；而2型糖尿病發病的另一機制為胰島β細胞功能缺陷，主要表現為胰島素分泌量的缺陷和胰島素分泌模式異常。影響胰島β細胞分泌胰島素的生物學過程主要包括β細胞胰島素合成及分泌過程、損傷過程以及再生、修復過程。高尿酸血癥能夠影響β細胞功能，動物實驗研究結果表明，高尿酸血癥可以通過氧化應激抑制胰島素β細胞增殖或增加其凋亡，并可能通過核因子-B-誘導型一氧化氮合酶一一氧化氮信號通路或激活AMP活化蛋白激酶和細胞外信號調節激酶信號通路實現；尿酸還可能增強胰島素合成的轉錄因子之一的MafA蛋白降解而下調其水平，從而減少葡糖糖刺激的胰島素合成和分泌。

高尿酸血癥與2型糖尿病的發生息息相關，同時2型糖尿病患者的高尿酸血癥發生率也高于普通患者。因此，臨床上對于高尿酸血癥的治療原則不僅僅是單純降低尿酸水平，更應該注意靶器官保護及降低相關并發癥的發生風險。目前常用的降尿酸類藥物主要包括促進尿酸排泄及減少尿酸生成兩種，應用過程中要根據腎功能水平選擇合適類型，最大程度的保護靶器官，預防并發癥。同理，治療2型糖尿病的過程中仍然要注意尿酸的控制，以減少出現糖尿病腎病的風險，延緩糖尿病腎病的發展速度，減少或延緩腎臟病終點事件的發生，提高患者的生存質量，減少疾病痛苦，減輕患者的經濟負擔。

在經濟水平和生活水平日益提高的今天，高尿酸血癥和糖尿病的發生、發展速度呈逐年上升趨勢，在滿足人們物質和精神文明建設的同時，還應該加強人群對疾病的防范意識，提高疾控觀念，多措并舉，多管齊下，最大程度降低疾病發生發展風險，在控制高尿酸血癥的同時，兼顧糖尿病的放生風險和預防手段；同理，治療糖尿病的過程中也應注意監測腎功能水平及血尿酸水平，及早干預，未雨綢繆，防止疾病進一步進展，盡量避免疾病相關并發癥的出現。這需要醫患雙方共同努力，相互配合，建立有效的疾病監測監管理念和思路，切實搞好減少疾病加重風險及并發癥防治工作。