血液病攻堅戰中的中國力量

高妍 楊進平

1985年，國家科學技術進步獎首次頒獎，“異基因骨髓移植治療白血病”項目獲國家科技進步二等獎，陸道培領銜。

2014年，“移植后白血病復發及移植物抗宿主病新型防治體系建立及應用”項目，獲國家科技進步二等獎，黃曉軍領銜。

2018年，“單倍型相合造血干細胞移植的關鍵技術建立及推廣應用”項目，再登國家科技進步獎榜單，仍是黃曉軍領銜。

三個國家獎，三項白血病攻關重大突破，都來自同一個地方——北京大學人民醫院血液科暨北京大學血液病研究所（以下簡稱“北大血研所”），而時間推進了33年。

33年，12000多個日日夜夜，幾代北大血研所人薪火相傳、銳意創新，換來了白血病攻堅戰中十數次的中國首例、世界首例，成就了北大血研所這個一往無前的先鋒團隊，更夯實了世界血液病研究中的中國力量。

有基石，有傳承

白血病是一種惡性腫瘤。

但與其他惡性腫瘤能看到實質性器官病變不同，白血病看不見、摸不著。惡性病變的細胞，以自我增生的方式，伴隨血液的流動快速摧毀人的各個系統，進而導致全身病變的發生。

正因看不到、摸不著，所以白血病的發現與命名均晚于其他惡性腫瘤疾病。1827年，第一例白血病患者被發現，20年后才正式被命名。但直到20世紀，科學家們才弄清楚，白血病的發生是由造血細胞增殖分化異常而引起。

無數科學家投入到白血病的研究中來。

1946年6月，全球第1例化學藥物治療白血病獲得緩解，開辟了白血病治療的新紀元。

1956年，美國科學家托馬斯成功執行了第一例人類骨髓移植手術。

1978年，托馬斯正式提出骨髓移植根治白血病的方法。

……

到今天，盡管白血病依然兇險，仍然難治，但卻不再令科學家和醫生們束手無策。在這漫長、艱辛但卻滿是希望的攻關過程中，中國科學家也起到了巨大的推動作用，北大血研所更因對世界骨髓移植的貢獻舉世聞名。

北大血研所成立于1981年，由著名血液病學家陸道培院士籌建，并出任首任所長。在研究所成立之前，陸道培院士就已經在白血病診治及骨髓移植方面積累了堅實的基礎。

早在1964年，他就帶領團隊在亞洲首先成功開展了異體（同基因）骨髓移植，這也是世界第4例成功案例。

到1981年，他們更是率先在國內成功進行了異基因骨髓移植并獲持久植活，開創了我國異基因骨髓移植事業的先河，促進了造血干細胞移植事業在我國的迅速發展。

以這些研究和成果為基礎，血研所在成立之初，就確立了白血病診治和造血干細胞移植的重點研究方向。圍繞這一方向，更多的優秀人才與資源開始凝聚，也有更多的創新成果基于這一平臺出現。

從非血緣異基因骨髓移植，到異基因外周血干細胞移植，到非體外去T造血干細胞移植，再到非體外去T單倍體移植……無一不是頂著“中國首例”“世界首次”的光環而生，而這光環背后的艱辛與壓力，卻只有研究者本身方能體會。但所有人都能看到的是，北大血研所人每前進一步，都會給惡性血液病人帶來無限生的希望。

2004年，黃曉軍接任血研所所長，劉開彥和江濱任副所長，傳承血液科幾代人的優良傳統，銳意進取、務實創新，領導血研所向更高的目標邁進。

2018年，在黃曉軍所長、劉開彥和張曉輝副所長帶領下，新一屆血研所核心成員顏霞、許蘭平、江倩、常英軍、江浩、路瑾、王昱、劉艷榮、石紅霞、賴悅云、趙翔宇、陳月等繼續傳承輝煌，為血研所發展貢獻智慧和力量。

有突破，有創新

2015年，一項被國際上命名為“Bei jingProtocol”即“北京方案”的治療方案，震驚了世界血液病研究領域。

這項由黃曉軍牽頭建立的單倍型造血干細胞移植技術體系，被認為填補了國際移植體系空白，為全世界的移植免疫研究領域開辟了新思路。這一成果來自北大血研所。

所謂“單倍型移植”，即在父母與子女之間、堂表親之間的移植，不再像傳統要求的人類白細胞抗原（HLA）6個位點完全相合，只要求HLA配型部分相合。這意味著，白血病患者可以在短時間內找到供者并獲得及時救治，也意味著幾乎所有白血病患者都可以獲得供體。

眾所周知，骨髓移植是治療白血病等惡性血液病的最有效手段。人們同樣知道，這種治療方式長期面臨著一道無法跨越的鴻溝——配型難以相合，供體難尋。因為“按照傳統理論，骨髓移植需要供者和接受者的HLA完全一致。但這種相合的幾率在兄弟姐妹之間也只有1/4?！边@使很多白血病患者在無盡的等待中喪失了希望與生命。單倍型移植的成功，抹平了這道鴻溝。

其實從上世紀80年代開始，各國白血病專家就開始研究單倍型移植，2000年開始，黃曉軍也開始帶領團隊“啃”這塊“硬骨頭”。

與國外專家大多嘗試去除導致排異的T細胞的研究思路不同，黃曉軍團隊琢磨的是如何控制它?！澳懿荒馨裈細胞的功能暫時管控起來，讓它在早期不產生抗宿主病。等過一段時間它們適應了，我們再把T細胞功能放出來，然后讓它慢慢去抗腫瘤、抗感染?！?/p>

確定了這一思路可行，他們就開始悶頭干，這一干就是14年。14年間，他們基于自創的粒細胞集落刺激因子誘導免疫耐受，解決了配型、抗排斥、抗感染、復發等環節的諸多難題，突破了單倍型相合移植供者優選原則、優化的感染防治等關鍵技術，創建了適應不同狀態、不同年齡、不同疾病的個性化單倍型相合移植方案，最終形成了原創性的單倍型相合移植體系，讓父母和子女、同胞兄妹之間可以任意成為骨髓供者。

2006年，在血液學國際會議上，北大血研所人用300多個病例向世界宣告：人人都有移植供體的新時代來臨！

而在隨后的10余年間，他們將北京大學人民醫院等醫療機構的514例HLA全合同胞移植和685例“北京方案”單倍型移植病例都納入研究，發現兩種類型治療方式3年無病生存率分別為74%和75%。證明，單倍型移植體系，已經達到與同胞全合、非血緣及臍血相合移植一致的療效，超過化療效果，造血干細胞移植供者來源匱乏問題得以解決。

2015年，國際上明確以“Beijing Protocol”即“北京方案”來命名北京大學人民醫院建立的單倍型相合移植體系。

2016年，世界骨髓移植協會主席推薦“北京方案”作為缺乏相合供者的可靠方案；法國馬賽骨髓移植中心主任Didier Blaise教授在《Blood》撰文評價“北京方案”：單倍型移植與同胞全合移植取得一致臨床療效，基本解決了供者來源缺乏的世界性難題，將迎來移植的快速發展。

“北京方案”還被寫入國際骨髓移植權威教材，最新第五版《托馬斯造血干細胞移植》，并改變歐美等國骨髓移植協會相關指南共識。

到目前為止，“北京方案”已推廣至我國大陸、香港、臺灣等地區百余家主要移植中心，累計移植超過1萬例，并被意大利、以色列、日本、韓國、法國等十余個國家移植中心應用，覆蓋全球50%以上的同類移植，成為真正造福世界人民的先進技術體系。

與此同時，單倍體移植技術也在北大血研所的推動下，不斷拓展著應用范圍——

2005年，國際首例非體外去T造血干細胞移植治療多發性骨髓瘤獲得成功；

2006年，國際首例非體外去T單倍體移植治療重型再生障礙性貧血獲得成功；

2014年，中國首例非體外去T單倍體移植治療遺傳性腎上腺腦白質營養不良獲得成功；

2015年，中國首例非體外去T單倍體異基因造血干細胞移植治療WAS（濕疹血小板減少）綜合征；

2017年，中國首例單倍體移植治療遺傳性粘多糖病獲得成功……

再生障礙性貧血、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、地中海貧血……血研所仿佛拿到了攻克血液病的“黃金鑰匙”，屢獲突破，戰無不勝。

不僅如此，他們還在急性早幼粒白血病（APL）耐藥研究中獲得突破。他們通過口服或靜脈砷劑治療，取得了與化療相似的療效和安全性，在聯合維甲酸治療后，根治率更達90%以上；而針對非高危APL患者的前瞻臨床試驗，更實現了“不輸液、不化療、不住院“治愈白血病的效果，創建和推廣了家庭治療新模式；同時，他們還進一步完善了對APL患者砷劑耐藥機制的認識，為下一步克服耐藥研究提供了靶點。

有希望，有未來

轉瞬30余年，如今的血研所已經成為國內外血液病研究、治療的領先之地。

如今的血研所，已經發展成為亞洲最大、世界前五大的造血干細胞移植中心，每年可完成各類造血干細胞移植近800例，約占國內同類移植總量的1/4。迄今已完成單倍型造血干細胞移植近4000例，治療急、慢性白血病的長期無病生存率平均達70%以上。無論移植數量還是移植質量均居國際領先水平，更建立了造血干細胞移植后白血病復發規范化監測和獨特防治體系。

如今的血研所，已經建成了具有國際水準的、國內領先的血液系統疾病精準診斷中心，能夠開展規范化診斷、危險分層以及用于指導疾病預后預測與危險分層治療（如造血干細胞移植/化療）的生物標記研發和鑒定等。他們始終緊握團隊在國內血液病領域的先發優勢，積極推動診斷技術的不斷創新與臨床治療的密切相合，所建立的分子生物學診斷平臺已達國際標準，其他諸如細胞生物學/多參數流式細胞診斷平臺、惡性血液病免疫表型和CD34陽性細胞檢測平臺、惡性血液病微小殘留（MRD）病檢測平臺、多參數流式細胞術的移植免疫評估平臺、血液病理/形態診斷平臺，以及細胞遺傳學診斷平臺、惡性血液病和移植后病原微生物診斷平臺等均已達到國內領先水平，為相關血液系統疾病的研究、診斷與治療提供強有力的支撐。

如今的血研所，已經建成了國際水平的血液疾病診治轉化研發平臺，他們依托北京大學人民醫院、北京大學血液學系、北京大學生命中心、造血干細胞移植北京市重點實驗室、細胞治療北京市工程實驗室等平臺，整合國際一流的臨床和基礎醫學資源，在多系統交叉合作中天然形成了一流的血液病診療轉化醫學平臺，包括：惡性血液病新型分子標記、造血干細胞移植與抗感染免疫、骨髓微環境、CAR-T等細胞治療、再障貧血等研究平臺與造血干細胞移植平臺、血液病診斷平臺等，并相互滲透、支撐，為新型診療技術研發提供創新原動力。

如今的血研所，擁有醫護及科研人員470余人，其中正高級職稱21人，副高級職稱21人，博士生導師8人，碩士生導師9人，已在經年的錘煉中鍛造出了一支創新能力強、研究方向穩定、人才結構合理、具有國際影響力的優秀團隊，凝聚了黃曉軍、劉開彥、張曉輝、許蘭平、江倩、常英軍、江浩、路瑾、王昱等一大批臨床專家，形成了在骨髓移植、化學治療、靶向治療、免疫治療等各種治療方面的領先水平。

如今的血研所，已經擁有一支梯隊完善、久經考驗的護理團隊。在科護士長顏霞的帶領下，集束化護理模式和精準分層護理的建立形成了完整的造血干細胞移植護理體系；2篇SCI論文、一項985重點課題、十余項院內基金以及50多篇核心期刊論文的發表為血液護理的科研與創新奠定了堅實的理論基礎；護理人才梯隊的建立、護理導師制的實施以及30余名?？谱o士的培養，為護理團隊的發展不斷輸送新鮮血液；而16年國家級繼續教育學習班的成功舉辦、370余名進修護理人員的培養、中國血液護理溝通平臺的號召與建立，以及不斷在國際上發出的中國聲音，更使血研所護理團隊迅速確立了國內外血液護理的領先地位。

如今的血研所，已是教育部及衛生部重點學科、國家臨床重點?？?、國家臨床藥品研究基地、211工程臨床重點學科；同時，作為首個臨床醫療科室，被教育部評為創新團隊、科技部重點領域白血病新診療方法創新團隊、國家自然基金委創新研究群體、國家人才培養基地等等。

而他們在造血干細胞移植領域的突出成就，更為他們贏得了包括3項國家科技進步二等獎在內的國家級、省部級科技獎勵10余項。

但他們，以黃曉軍為代表的北大血研所人，并沒有在榮耀與光環面前止步，更沒有在功績簿下沾沾自喜，他們所心心念念的，仍然只有病人。

他們非常清楚，萬里長征方行數步，惡性血液病仍有非常多的難解之題，他們的病人仍然面臨諸多生死考驗，他們不敢松懈，他們始終向前！