黃連素聯合苯溴馬隆治療高尿酸血癥伴痛風的療效與安全性

王洋 楊榕 單玲 袁景

痛風是一種由于嘌呤代謝紊亂及(或)尿酸排泄減少所致SUA升高, 尿酸鹽沉積于關節及周圍組織, 引起關節炎反復發作的疾病, 可出現骨破壞和關節功能障礙, 常伴有高血壓、腦卒中、高血脂、糖尿病、動脈硬化、冠心病等［1,2］。通過長期持續控制尿酸水平、控制炎癥可預防痛風的發作。黃連素(又名鹽酸小檗堿, berberine)是從天然毛茛科黃連等中提取的活性生物堿。黃連素既往因其抗炎、抗菌作用是臨床上治療細菌性痢疾和胃腸炎的常用藥物, 近10年來研究發現［3］, 黃連素還具有改善胰島素抵抗、降血脂、降尿酸等功效。本研究旨在觀察黃連素聯合苯溴馬隆治療高尿酸血癥伴痛風臨床療效和安全性, 及其對炎癥因子的影響。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年6月～2 0 1 5年5月遼寧省人民醫院內分泌科收治的高尿酸血癥伴痛風患者58例為研究對象。其中男54例, 女4例, 平均年齡(42.5±13.5)歲。隨機分為試驗組和對照組, 各29例。兩組患者的性別、年齡、病程、體質量指數(BMI)、血壓等一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05), 具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(n, ±s)

表1 兩組患者一般資料比較(n, ±s)

注：兩組比較, P＞0.05；1mmHg=0.133kPa

項目 試驗組(n=2 9) 對照組(n=2 9) χ2/t P男/女 2 7/2 2 7/2 0 >0.0 5平均年齡(年) 4 2.7±1 3.4 4 2.3±1 3.6 0.1 1 >0.0 5平均病程(年) 5.6±3.5 5.5±3.4 0.0 0 >0.0 5 B M I(k g/m2) 2 2.3±2.4 2 2.1±2.5 0.3 1 >0.0 5 S B P(m m H g) 1 4 0.5±2 0.4 1 3 8.8±1 9.5 0.3 2 >0.0 5 N B P(m m H g) 8 0.5±1 0.5 8 0.3±1 0.4 0.0 7 >0.0 5

1.2 納入標準：①既往有痛風病史, 符合《高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識》［4］；②SUA：男性≥420μmol/L, 女性≥360μmol/l；③年齡18～78歲；④簽署知情同意書并遵守研究方案。

1.3 排除標準 ①急性痛風發作期；②嚴重肝腎功能不全；③嚴重心臟、肺部疾病；④長期酗酒及嚴重免疫缺陷疾病；⑤孕婦及哺乳期；⑥泌尿系統結石；⑦對研究藥物黃連素、苯溴馬隆過敏。

1.4 方法 試驗組聯合使用鹽酸黃連素片(東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司, 國藥準字H21022453, 規格：100mg/片)300mg/次, 3次/d口服及苯溴馬隆(商品名：立加利仙, 德國赫曼大藥廠, 昆山龍燈瑞迪制藥有限公司, 國藥準字J20040001, 規格：50mg/片)50mg/次, 1次/d口服。對照組使用苯溴馬隆50mg/次, 1次/d口服。兩組療程均為12周, 均采用低嘌呤飲食、多飲水、碳酸氫鈉1.0g/次, 3次/d口服等基礎治療。

1.5 觀察指標 于治療前、治療1 2周化驗SUA、FBG、TG、TC、LDL-C、HDL-C、FINS、ALT、Cr水平, 計算HOMA-IR［FPG(mmol/L)×FINS(mU/L)/22.5］。 觀 察hs-CRP、IL-1β、IL-18水平變化, 其中, 采用免疫比濁法檢測hs-CRP, 采用酶聯免疫法(ELISA)檢測IL-1β、IL-18, 具體檢測嚴格按照試劑盒說明進行操作。觀察并記錄兩組在治療過程中的不良反應發生情況, 電話隨訪, 如有急性痛風發作, 立即聯系隨訪醫生, 停止降尿酸藥物, 予對癥治療。

1.6 統計學方法 采用SPSS18.0統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差(±s)表示, 采用t檢驗；不符合正態分布的計量資料采用中位數(四分位數間距)表示, 采用秩和檢驗；計數資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后各生化指標比較 經過12周治療,兩組患者SUA水平與治療前比較均有明顯下降, 差異具有有統計學意義(P＜0.05), 試驗組較對照組下降明顯, 差異統計學意義(P＜0.05)。兩組FPG均較治療前有所下降, 差異無統計學意義(P＞0.05)。試驗組治療后TG、TC、LDL-C較治療前均有明顯下降, 差異具有統計學意義(P＜0.05)；治療后試驗組HDL-C較治療前升高, 差異有統計學意義(P＜0.05)。試驗組治療后TG、TC、HDL-C、LDL-C均優于對照組治療后,差異具有統計學意義(t=20.91, 19.84, 3.30, 9.08, P＜0.05)。試驗組治療后FINS水平及HOMA-IR指數均低于對照組, 差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

2.2 兩組患者炎癥指標水平變化比較 治療后試驗組hs-CRP、IL-18、IL-1β較治療前均明顯下降, 差異具有統計學意義(P＜0.05), 治療后對照組較治療前比較水平有所下降, 差異無統計學意義(P＞0.05), 試驗組各項指標均優于對照組, 差異具有統計學意義(Z=4.26, 6.12, 5.23, P＜0.05)。見表3。

表2 兩組患者治療前后各生化指標比較( ±s)

表2 兩組患者治療前后各生化指標比較( ±s)

注：與治療前比較, aP＜0.0 5；與對照組治療后比較, bP＜0.0 5

項目 試驗組(n=2 9) t P 對照組(n=2 9) t P治療前 治療后 治療前 治療后S U A(μm o l/L) 6 0 4±8 8.5 7 3 3 2±5 4.8 6a b 1 4.0 6 <0.0 5 6 0 1±8 7.5 1 4 0 2±5 3.2 5a 1 0.4 6 <0.0 5 F P G(m m o l/L) 5.6 0±0.8 1 5.3 0±0.6 3 1.5 7 >0.0 5 5.6 1±0.8 2 5.5 1±0.6 8 0.5 1 >0.0 5 T G(m m o l/L) 2.7 8±0.2 1 1.2 8±0.1 2a b 3 3.4 0 <0.0 5 2.7 6±0.2 2 2.6 9±0.1 8 1.3 3 >0.0 5 T C(m m o l/L) 5.8 7±0.2 4 4.2 2±0.1 3a b 3 4.1 8 <0.0 5 5.9 1±0.2 3 5.8 3±0.2 1 1.3 8 >0.0 5 H D L-C(m m o l/L) 1.0 2±0.1 4 1.2 1±0.1 5a b 4.9 9 <0.0 5 1.0 1±0.1 4 1.0 8±0.1 5 2.3 6 >0.0 5 L D L-C(m m o l/L) 3.9 6±0.1 7 3.2 1±0.1 3a b 1 8.8 1 <0.0 5 3.9 5±0.1 5 3.8 9±0.1 3 1.6 3 >0.0 5 A L T(U/L) 3 2.2 0±3.5 7 3 1.4 0±3.2 6 0.8 9 >0.0 5 3 3.1 0±3.6 1 3 2.4 1±3.3 4 0.7 7 >0.0 5 C r(U/L) 6 2.7 6±4.1 7 6 0.6 7±4.2 2 1.9 0 >0.0 5 6 2.8 7±4.2 5 6 0.7 6±4.1 5 1.9 1 >0.0 5 F I N S(m U/L) 1 4.3 7±1.7 8 1 0.2 4±1.2 5 1 0.2 3 <0.0 5 1 4.2 2±1.5 7 1 3.5 0±1.2 8 1.9 1 >0.0 5 H O M A-I R 3.2 3±0.4 6 2.6 7±0.3 7 5.1 1 <0.0 5 3.1 0±0.5 7 2.8 7±0.4 2 1.7 5 >0.0 5

表3 兩組患者炎性指標水平變化比較［M(P2 5, P7 5)］

2.3 治療后兩組患者不良反應發生情況比較 治療后試驗組無明顯不良反應發生, 發生率為0(0/29)；對照組有5例患者治療過程中誘發急性痛風發作, 發生率為17%(5/29), 兩組比較差異具有統計學意義(χ2=5.47, P＜0.05)。

3 討論

痛風是一種以高尿酸血癥為主要表現的代謝性疾病, 尿酸鈉晶體沉積于關節及周圍組織, 引起關節炎的反復發作。近年來越來越多的研究發現, 痛風發病中代謝-免疫-炎癥是一個相互影響的復雜網絡［5-8］。隨著生活方式和飲食結構的改變, 肥胖等代謝綜合征患者明顯增多, 造成胰島素抵抗、血脂代謝異常, 脂肪細胞因子的分泌變化影響胰島素敏感性、引起低度炎癥反應, 造成體內炎癥因子明顯升高引起尿酸產生排泄異常, 導致痛風的發生, 炎癥反應誘導尿酸鈉晶體生成是促發痛風性關節炎的主要原因, 而且, 脂肪代謝紊亂及炎癥反應導致的亞臨床尿酸鹽沉積在痛風發生前已經開始［9-12］。通過長期持續控制尿酸水平、控制炎癥可預防痛風的發作。

近年來, 國內外對黃連素的藥理作用及相關機制進行了大量研究, 發現黃連素保護血管內皮、改善胰島素抵抗、降糖降脂、抗炎抗癌抗氧化等方面具有良好的作用［13-17］。本研究主要就黃連素降尿酸、抗炎方面的作用機制及療效加以論證。趙洪濤等［18］在動物實驗研究中發現, 黃連素是可以降低大鼠體內黃嘌呤氧化酶的活性, 黃嘌呤氧化酶既能催化次黃嘌呤生成黃嘌呤, 又能催化黃嘌呤生成尿酸, 起到減少尿酸的生成的作用。黃連素降尿酸的作用還可能有以下方面［19,20］：①黃連素可擴張血管, 改善腎臟血流, 增加尿酸排泄；②黃連素可以改善胰島素抵抗狀態, 胰島素抵抗會使尿酸生成增多, 從而促使尿酸生成下降。③增加人尿酸鹽轉運子(hUAT)的活性。陳穎等［21］研究發現LDL-C是通過抑制hUAT的表達, 抑制腎臟對尿酸的排泄, 使SUA增加。黃連素可以降低LDL-C, 從而減少對hUAT的抑制, 增加尿酸的排泄, 使SUA水平下降。抗炎機制主要包括如下［22］：①黃連素通過抑制白細胞趨化性運動, 降低炎癥組織中前列腺素E2的含量, 來中止或緩解炎癥反應；②黃連素能抑制巨噬細胞釋放一氧化氮、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-1β, 減輕炎癥反應［23］。黃連素通過降尿酸及控制炎癥因子的雙重作用來控制痛風的發作。

王敏儀等［24］對黃連素治療多囊卵巢綜合征的Meta分析結果表明, 黃連素在降低腰臀比(WHR)、FINS、TC及LDL-C、改善胰島素抵抗等方面均有良好療效, 本研究結果與此結果一致。經過12周治療后, 試驗組TG、TC、LDL-C、FINS水平及HOMA-IR指數均低于對照組, 差異具有統計學意義(P＜0.05)。治療后試驗組hs-CRP、IL-18、IL-1β較治療前均明顯下降, 差異具有統計學意義(P＜0.05), 試驗組各項指標均優于對照組, 差異具有統計學意義(Z=4.26, 6.12, 5.23,P＜0.05)。證實了在痛風的間歇期, 炎癥反應也是存在的, 聯合應用黃連素較單用苯溴馬隆能有效減少炎癥因子, 控制炎癥反應, 且治療期間未誘發急性痛風發作, 療效確切, 作用安全。

綜上所述, 黃連素來源于天然植物, 其不良反應少, 價格低廉, 具有明確的降尿酸作用, 但其在痛風患者中的應用國內很少報告, 本研究主要目的是觀察黃連素在高尿酸血癥患者中應用的療效、安全及對炎癥因子的作用, 但本研究患者例數少, 試驗時間短, 需要更加嚴謹、全面、大規模的隨機雙盲對照研究, 進一步探索黃連素在痛風治療中的作用機制及作用靶點, 以及閾劑量、安全性及與其他藥物聯合應用的協同機制等問題。