糖皮質激素聯合99Tc-MDP治療中重度TAO療效觀察及TRAb治療前后的變化與意義

包塔娜 潘煥峰 齊月 孟海燕

甲狀腺相關性眼病(thyroid associated ophthalmopathy, TAO)是一種器官特異性自身免疫性疾病, 以眼外肌和眶內細胞增生為主要特征, 患者可出現畏光、流淚、眼痛、視力下降、復視等癥狀, 體征上以眼球突出、眼瞼水腫為常見, 嚴重者可以出現角膜潰瘍、視力喪失。TAO的發病機制尚不明確,目前仍缺乏特異性的有效療法。因此, 客觀、精準的判斷TAO的病情, 適時選用合理的治療方案對眼病的預后有重要意義。促甲狀腺激素受體抗體(thyrotropin receptor antibodies,TRAb)為促甲狀腺激素(TSH)的自身抗體, 可能與眼病的發病及活動性有關［1,2］。本研究TAO患者應用抗甲狀腺藥物、糖皮質激素、99Tc-MDP治療, 觀察其臨床療效, 同時探討TRAb水平在治療前后的變化及意義?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月～2017年6月在本院內分泌科門診及住院接診的135例中重度TAO患者作為研究對象, 納入標準：①TAO病程≤2年；②年齡25～60歲；③NOSPECS分級［3］≥3級、CAS評分［4］≥3分；④入組前未接受糖皮質激素或99Tc-MDP治療；⑤排除其他眼病、自身免疫性疾病、感染性疾病等。所有患者經篩查合格, 入組前簽署知情同意書。135例中重度TAO患者根據治療方法不同分為對照組(36例)、激素組(52例)和聯合組(47例)。三組患者一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05), 具有可比性。見表1。

表1 三組一般資料比較(n, ±s)

表1 三組一般資料比較(n, ±s)

注：三組比較, P＞0.05；FT3：游離三碘甲狀腺原氨酸；FT4：游離甲狀腺素

組別 例數 性別 年齡(歲) 病程(個月) 突眼度(mm) CAS評分(分)男女對照組 36 14 22 40.64±6.65 12.61±2.87 23.67±1.10 6.22±1.53激素組 52 22 30 41.19±7.36 13.77±2.80 23.98±1.18 6.15±1.50聯合組 47 18 29 40.74±7.72 12.96±2.99 23.85±1.12 6.43±1.50 χ2/F 0.075 0.075 1.922 0.810 0.422 P 0.928 0.928 0.150 0.447 0.657組別 例數 FT3(mmol/L) FT4(mmol/L) TSH(μIU/mL) TRAb(IU/L)對照組 36 4.57±0.70 14.26±2.50 1.221±0.413 21.17±9.31激素組 52 4.66±0.70 15.09±2.67 1.165±0.423 22.01±10.76聯合組 47 4.48±0.65 13.97±2.25 1.066±0.325 20.88±10.92 F 0.831 2.680 1.705 0.154 P 0.438 0.072 0.186 0.857

1.2 治療方法 所有患者入組前均服用抗甲狀腺藥物, 將FT3、FT4控制在正常范圍內, TSH控制在0.5～2.0 μIU/ml, 治療過程中24例患者給予甲巰咪唑片(商品名：賽治)聯合小劑量左甲狀腺素鈉片(商品名：優甲樂, 12.5～25.0 μg)治療, 以維持TSH在控制范圍內。對照組繼續采用抗甲狀腺藥物治療甲狀腺功能亢進癥, 未給予糖皮質激素及99Tc-MDP治療。激素組在抗甲狀腺藥物控制甲狀腺功能基礎上給予糖皮質激素沖擊治療, 甲基強的松龍500 mg靜脈滴注,1次/周, 連續治療6周后減量為250 mg, 1次/周, 繼續沖擊治療6周, 累積量為4.5 g。聯合組在抗甲狀腺藥物控制甲狀腺功能及糖皮質激素沖擊治療基礎上聯合99Tc-MDP治療,99Tc-MDP 1次/d, 連續治療10 d為1個療程, 每個月治療1個療程, 共治療3個療程。

1.3 觀察指標 化驗三組患者甲狀腺功能、TRAb水平及眼眶核磁, 請眼科醫師會診完善視力、視野、突眼度、眼壓、眼球活動度及眶距, 同時由1名內分泌醫師及1名眼科醫師共同商定患者CAS評分。觀察三組治療前后突眼度、CAS評分及TRAb水平, 比較三組臨床療效, 統計三組不良反應發生情況。

1.4 療效判定標準 依據美國甲狀腺協會推薦的TAO的評分標準, 突眼度的評估標準：顯效：眼球突出減輕≥3 mm；有效：眼球突出減輕2 mm；無效：眼球突出減輕<2 mm。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%0。CAS評分評估標準：顯效：CAS下降≥3分；有效：CAS降低2分；無效：CAS降低<2分。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

1.5 統計學方法 采用SPSS22.0統計學軟件進行數據統計分析。計量資料以均數±標準差(±s)表示, 采用t檢驗；多組比較采用方差分析；計數資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 三組治療前后突眼度、CAS評分及TRAb水平比較 對照組突眼度治療前后比較, 差異有統計學意義(P＜0.05), CAS評分和TRAb治療前后比較, 差異無統計學意義(P＞0.05)。激素組和聯合組的突眼度、CAS評分及TRAb治療前后比較,差異有統計學意義(P＜0.05)。治療后, 三組間突眼度、CAS評分及TRAb水平比較差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

2.2 三組臨床療效比較 突眼度：對照組總有效率為33.33%, 激素組為86.54%, 聯合組為97.87%；CAS評分：對照組總有效率為2.78%, 激素組為86.54%, 聯合組為97.87%；聯合組和激素組總有效率明顯高于對照組, 聯合組總有效率明顯高于激素組, 差異均有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表2 三組突眼度、CAS評分及TRAb水平比較( ±s)

表2 三組突眼度、CAS評分及TRAb水平比較( ±s)

注：與治療后比較, aP＜0.05

指標 時間 對照組(n=36) 激素組(n=52) 聯合組(n=47) F P突眼度(mm) 治療前 23.67±1.10 23.98±1.18 23.85±1.12治療后 22.47±1.23a 19.96±2.62a 17.79±2.40a 44.222 0.000 t 4.363 10.088 15.687 P<0.05 <0.05 <0.05 CAS評分(分) 治療前 6.22±1.53 6.15±1.50 6.43±1.50治療后 5.92±1.57 3.63±1.05a 2.68±0.89a 81.076 0.000 t 0.821 9.925 14.740 P>0.05 <0.05 <0.05 TRAb(IU/L) 治療前 21.17±9.31 22.01±10.76 20.88±10.92治療后 19.06±10.86 7.35±4.10a 3.90±2.70a 61.894 0.000 t 0.885 9.181 10.345 P>0.05 <0.05 <0.05

表3 三組臨床療效比較(n, %)

2.3 三組不良反應發生情況比較 治療過程中, 三組共出現血壓升高2例, 血糖升高6例, 眼壓升高4例, 經相應處理后可緩解, 未出現股骨頭壞死、胃出血、嚴重感染等嚴重不良反應。上述患者于試驗結束后繼續嚴密隨訪, 在未用藥治療前提下, 血壓、血糖、眼壓均恢復正常。

3 討論

TAO絕大多數見于毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves病), 但也可見于甲狀腺功能正?；蚣谞钕俟δ軠p退癥的患者, 一直以來都是臨床治療中的難點。藥物、手術、眶周放射是治療TAO的主要方式, 其中藥物為最常用且首選的治療方法。因為TAO的自然病程包括活動期及靜止期, 因此臨床醫生對TAO的評估至關重要。TAO作為一種自身免疫性疾病, 其病因及發病機制至今未明, 有學者認為與TAO患者體內B淋巴細胞增多、免疫球蛋白異常升高、成纖維細胞過度激活有關［5］。

Graves病歐洲專家組(EUGOGO)2016年管理指南［6］中提到, 在繼續口服藥物控制甲狀腺功能的前提下, 推薦中重度活動期患者可使用糖皮質激素間歇沖擊法治療。糖皮質激素作為一種免疫抑制劑, 早已被應用于TAO的治療, 有研究［7］已證實糖皮質激素間歇沖擊法總體劑量小、不良反應少、療效好, 目前該方案已成為公認的給藥方式。本研究中, 聯合組和激素組總有效率明顯高于對照組, 聯合組總有效率明顯高于激素組, 差異均有統計學意義(P＜0.05)。與上述研究結果一致。99Tc-MDP是锝(99Tc)經氯化亞錫還原后, 與亞甲基二膦酸形成的絡合物, 具有清除自由基、調節異常免疫功能的作用［8］。同時, MDP還通過抑制前列腺素E的產生和釋放, 抑制免疫復合物的形成, 使免疫功能得到改善［9］。本研究應用糖皮質激素與99Tc-MDP聯合治療TAO, 研究結果顯示, 激素組和聯合組的突眼度、CAS評分及TRAb治療前后比較, 差異有統計學意義(P＜0.05)。治療后, 三組間突眼度、CAS評分及TRAb水平比較差異有統計學意義(P＜0.05)。對比單獨應用糖皮質激素組, 在TAO活動性及突眼度方面均取得了較好的效果, 這與陳日秋等［10］的研究結果一致。多數TAO患者血清中TRAb升高, 且眼眶脂肪和眶后結締組織中存在促甲狀腺激素受體及其轉錄物的高表達［11］。

綜上所述, 糖皮質激素聯合99Tc-MDP治療中重度TAO療效顯著, 不良反應少、安全性高, 值得推廣應用。