初治肺結核聯用維生素C的前瞻性研究

陸露

隨著艾滋病、糖尿病、腫瘤等疾病的增加, 特別是耐多藥結核菌的出現, 結核病的防治遇到了很多新困難［1］, 導致臨床對新技術、新方法的需求。維生素C作為常用的藥物,作用機制復雜, 作用廣泛, 特別是Catherin等提出的維生素C通過芬頓反應殺死結核菌的理論以及同類的其他研究［2,3］,維生素C對結核病的治療作用越來越被人們所重視。本次研究試圖通過針對初治肺結核的前瞻性的隨機對照研究, 考察合并維生素C的治療效果及并發癥發生情況, 希望能夠對未來的臨床工作有所幫助。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本所2016年1月～2017年7月門診部接診的肺結核初治患者151例, 按照來院治療的先后順序及隨機數字表, 隨機表從第1行第1列開始, 每個數除以3,整除的作為對照組(49例), 余1的作為低劑量組(52例), 余2的作為高劑量組(50例)。三組患者的性別、年齡、城鄉比、人均月收入、教育程度、體質量指數(BMI)、病程、空洞癥發生率等一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05), 具有可比性。見表1。

表1 三組患者的一般資料比較［n, ±s, n(%)］

表1 三組患者的一般資料比較［n, ±s, n(%)］

注：三組比較, P＞0.05；病程：從有首發癥狀至確診時間

項目 對照組(n=49) 低劑量組(n=52) 高劑量組(n=50)性別(男/女) 32/17 35/17 34/16年齡(歲) 31.13±6.60 30.82±4.31 30.63±7.01城鄉比 11/38 11/41 12/38人均月收入 <300元 10 8 8≥300元且<1000元 25 30 26≥1000元且<3000元 8 8 9≥3000元 6 6 7教育程度 小學及以下 13 14 13初中 22 20 20高中或專科學校 10 15 13本科及以上 4 3 4 BMI(kg/m2) 20.34±3.22 20.62±4.39 19.63±2.88病程(周) 6.37±1.22 5.32±2.18 5.46±2.81空洞癥 19(38.78) 20(38.46) 21(42.00)

1.2 入選及排除標準 入選標準：患者入組前均完善病史采集, 胸片或胸CT、血尿常規、肝腎功及心電圖等檢驗檢查,由同一專家組會診, 依據肺結核診斷標準(WS288-2008)診斷為繼發性肺結核初治；向患者交待病情, 并簽署“參加臨床實驗知情同意書”；本實驗提請市倫理委員會備案通過。排除標準：①不愿意簽署知情同意書者；②嚴重肝腎疾病患者；③發作性肝炎、艾滋病或其他免疫缺陷患者；④外地就診或會診患者(考慮中斷治療或失訪可能比較大)；⑤＜18歲患者；⑥胃潰瘍活動期患者；⑦正在治療中的精神病患者(包括分裂癥、抑郁癥等)。

1.3 方法 三組均進行正規的抗結核治療, 用藥參照2003年WHO國家指南項目：結核病的治療(第3版), 低劑量組增加200 mg/d維生素C, 高劑量組增加1000 mg/d維生素C, 均為餐前口服。對照組則應用安慰劑。分組及發藥均由專人負責, 與復診醫生分開, 保證雙盲法操作。

1.4 觀察指標及判定標準 觀察比較三組患者的痰涂片轉陰情況、發熱周數、不良反應情況。所有患者治療開始后,每個月復查痰涂片(連續3 d留痰)、肝腎功、血尿常規、胸片,治療期為6個月, 期滿后每3個月復查胸片、痰涂片。療效判定由診斷的同一個專家組至少2名成員依據指南共同判定,影像學由2名醫生采用雙盲法判定, 如意見矛盾時提請專家組裁定。觀察比較三組發熱周數, 測量患者的體溫, 每日最高體溫＞37.5℃, 且1周內＞4 d, 本周則計為發熱。

1.5 統計學方法 采用SPSS23.0統計學軟件對數據進行處理。計量資料以均數±標準差(±s)表示, 采用t檢驗；計數資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗, 等級計數資料采用秩和檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療效果 151例患者中146例完成治療, 1例因工作原因轉外地繼續治療, 4例中途失聯；其中132例治愈, 14例未轉陰或影像學未達標, 繼續治療。

2.2 痰涂片轉陰情況 三組患者治療2、4、6個月末痰涂片轉陰情況比較, 差異均無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 三組患者痰涂片轉陰情況比較(n)

2.3 發熱周數 對照組、低劑量組和高劑量組患者的發熱周數分別為 (5.10±2.37)、(5.33±1.74)、(2.97±1.66)周；高劑量組患者的發熱周數顯著少于對照組和低劑量組, 差異具有統計學意義(P＜0.05)；低劑量組與對照組患者的發熱周數比較差異無統計學意義(P＞0.05)。

2.4 不良反應 治療期間三組均未發現有嚴重的腹瀉、腎結石等不良反應, 無新發的消化性潰瘍。

3 討論

目前肺結核的治療藥物及治療手段尚顯不足, 如果能夠提高治療效果, 縮短治療時間, 將極大地提高依從性, 減少耐藥菌產生, 更好的完成治療。

維生素C是一種還原劑, 它的抗結核作用可能由于其抗氧化作用, Taneja等［4］觀察到10 mmol維生素C誘導消滅在結核分枝桿菌表型中的休眠型。而同樣濃度的維生素C體外并不具備有效的殺菌活性, 而Vilchèze等［2］解釋為通過芬頓效應, 維生素C可以協助抗結核藥殺死結核菌, 目前國外已有的動物實驗和體外實驗均證明了維生素C的有效［5,6］, 但是目前缺少大規模的前瞻性的對照研究, 作者的研究則是目前少數的應用于人群中的結果。

本研究為前瞻性研究, 嚴格遵循了隨機對照的分組方法,干預因素采用雙盲法, 對照組應用安慰劑, 盡可能排除了可能的偏倚。本次研究結果顯示, 應用1000 mg/d的維生素C后［7］患者的臨床癥狀均較200 mg/d患者和對照組明顯好轉, 而后兩者比較差異無統計學意義(P＞0.05), 這提示, 維生素C的協助殺菌作用有賴于高濃度, 考慮到繼續升高濃度可能的風險大為升高, 所以把試驗對象劑量設定為1000 mg, 取得的結果是滿意的。在正在進行的下一階段研究中, 作者參照BMI調整了劑量, 希望用藥能更個體化, 隨著病例的增多,受限于病例數的指標可能會有不同的結果。

以往的研究多把維生素C單純作為營養物質對待, 應用劑量小, 并不能充分表現出其作用, 本試驗將其立足于輔助性藥物, 取得了良好的效果, 證實了假設, 同時也發現了一些問題, 在以后的研究中作者將持續關注。

綜上所述 , 1000 mg/d的維生素C作為初治肺結核的化療輔助用藥是安全的, 有效提高了治療效果, 值得在臨床推廣, 可否適當縮短化療時間需要進一步的研究證實。